Science：揭示PCDH19-Ncad不匹配导致女性特异性PCDH19障碍

2021年4月19日讯/生物谷BIOON/---X连锁PCDH19（Protocadherin-19）基因突变可导致PCDH19障碍（PCDH19 disorder）并伴有癫痫。PCDH19障碍常伴有认知障碍和智力障碍。通常情况下，由于X连锁隐性遗传，X连锁障碍在男性身上表现出更严重的表型。相比之下，PCDH19障碍的症状表现在杂合子女性身上，而半合子男性则基本无症状。为什么会出现这种不寻常的表现尚不清楚。PCDH19编码一种单跨膜蛋白，该蛋白通过胞外钙粘蛋白结构域的同种亲合性结合（homophilic binding）介导细胞-细胞粘附。在PCDH19障碍中发现的大多数PCDH19突变改变了PCDH19蛋白胞外结构域的位点，这表明这些突变可能影响PCDH19的同种亲合性相互作用，从而影响细胞-细胞粘附。

在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院的研究人员探究了PCDH19在大脑中的确切作用，以及女性特异性疾病表型的分子、突触和回路基础。相关研究结果发表在2021年4月16日的Science期刊上，论文标题为“Female-specific synaptic dysfunction and cognitive impairment in a mouse model of PCDH19 disorder”。

PCDH19障碍在杂合子女性中有症状表现，但在半合子男性中没有症状表现。由于杂合子女性发生随机的X染色体失活，她们体内表达PCDH19野生型的细胞和表达PCDH19突变体的细胞混合在一起，因此有人提出PCDH19的这种镶嵌表达引起致病症状。

为了了解PCDH19在大脑中的作用和女性特异性疾病表型的基础，这些作者培育出PCDH19障碍的动物模型（Pcdh19突变小鼠）。由于PCDH19蛋白在海马体苔藓纤维突触中高度表达，他们研究了PCDH19在苔藓纤维突触发育、功能和相关认知行为中的作用。然后，他们研究了Pcdh19突变小鼠中雌性杂合子特异性缺陷的分子基础。为此，他们重点研究了PCDH19和N-钙粘蛋白（N-cadherin, Ncad）之间的潜在相互作用，其中N-cad是另一种定位在突触的细胞粘附分子。PCDH19已被提出与Ncad形成顺式复合物，这可能会掩盖Ncad的同种亲合性结合能力。如果PCDH19的表达是镶嵌式的(Pcdh19HET♀)，那么PCDH19-Ncad顺式复合物不能介导PCDH19阳性细胞和PCDH19阴性细胞之间的细胞间信号。这种PCDH19-Ncad不匹配将导致下游细胞内信号减少和细胞缺陷。他们在苔藓纤维突触中测试了这种可能性。

PCDH19-Ncad不匹配是女性特异性PCDH19障碍的基础。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.aaz3893。

这些作者发现，Pcdh19HET♀小鼠但不是Pcdh19HEMI♂小鼠表现出苔藓纤维突触前发育的缺陷，而苔藓纤维靶向性、树突棘发育或突触后发育没有变化。Pcdh19HET♀小鼠但不是Pcdh19HEMI♂小鼠表现出神经递质释放概率降低，苔藓纤维长期电位（LTP）受损，苔藓纤维依赖性认知功能（模式完成和分离）缺陷。此外，他们发现PCDH19似乎与Ncad在苔藓纤维突触中相互作用。在Pcdh19HET♀条件下，PCDH19和Ncad之间的不匹配损害了Ncad依赖的β-连环蛋白（β-catenin）信号转导和苔藓纤维突触前发育。在Pcdh19HET♀小鼠中过表达Ncad不仅恢复了苔藓纤维突触中的β-连环蛋白簇集，而且恢复了突触功能，这表明Ncad功能受损是Pcdh19HET♀小鼠体内观察到的疾病表型的基础。

综上所述，Pcdh19HET♀小鼠而非Pcdh19HEMI♂小鼠表现出苔藓纤维突触前功能障碍和认知障碍，从而模拟了PCDH19障碍的女性特异性表现。在Pcdh19HET♀小鼠中，PCDH19和Ncad这两种细胞粘附分子之间发生的相互作用不匹配，损害了Ncad依赖的信号转导，随后损害了突触前发育。Pcdh19WT和Pcdh19HEMI♂因为具有匹配的PCDH19或Ncad相互作用而幸免。这项研究不仅发现了独特的女性特异性疾病机制，还提出了基于这些分子相互作用治疗该疾病的潜在策略。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Naosuke Hoshina et al. Female-specific synaptic dysfunction and cognitive impairment in a mouse model of PCDH19 disorder. Science, 2021, doi:10.1126/science.aaz3893.

Belal Shohayeb et al. Mosaic synapses in epilepsy. Science, 2021, doi:10.1126/science.abh3555.