Cell Rep: 研究揭示减轻II型糖尿病相关的舒张功能障碍的新靶点
来源：本站原创 2021-04-07 23:53
大量研究与临床实践表明，II型糖尿病（T2D）会导致糖尿病性心肌病的风险上升，该疾病的特点是心脏舒张功能障碍。研究发现，FoxO1因子的活性在T2D中得到增强，并上调了丙酮酸脱氢酶（PDH）激酶4（PDK4）的表达，从而抑制了PDH的活性。PDH的正常激活对于葡萄糖氧化反应具有关键作用，而葡萄糖氧化水平过低则会导致心脏效率低下。对此，一个合理的假设是FoxO
2021年4月8日讯/生物谷BIOON/---大量研究与临床实践表明，II型糖尿病（T2D）会导致糖尿病性心肌病的风险上升，该疾病的特点是心脏舒张功能障碍。研究发现，FoxO1因子的活性在T2D中得到增强，并上调了丙酮酸脱氢酶（PDH）激酶4（PDK4）的表达，从而抑制了PDH的活性。PDH的正常激活对于葡萄糖氧化反应具有关键作用，而葡萄糖氧化水平过低则会导致心脏效率低下。对此，一个合理的假设是FoxO1的活性抑制可导致PDH活性增强，从而减轻糖尿病性心肌病的严重程度。
（图片来源：www.cell.com）
基于上述假设，来自加拿大阿尔伯塔大学的John R. Ussher团队进行了实验验证，相关结果发表在最近的《Cell Reports》杂志上。
首先，研究者们培育了心脏特异性FoxO1缺陷型小鼠（Foxo1 Cardiac−/−），并且建立了实验性的T2D模型。多普勒超声心动图结果显示：Foxo1 Cardiac−/−小鼠的心脏舒张功能相比野生型对照得到了显著改善，心肌PDH活性也明显增加。与此同时，作者并没有观察到心脏收缩能力方面的差异： Foxo1 Cardiac-/-小鼠的LVEF，LVFS和心输出量与野生型对照保持相似水平。
（图1，Foxo1Cardioc /小鼠可一定程度上免受实验性糖尿病性心肌病影响）
进一步，作者希望了解通过药物干预的手段抑制FoxO1活性，能否起到相似的治疗效果。对此，作者给野生型小鼠进行了为期两周的FoxO1拮抗剂AS1842856 (100 mg/kg)口服治疗。在T2D发病过程中，作者发现药物处理的确能够降低小鼠的心脏舒张异常水平。此外，药物治疗能够降低心肌细胞中PDK4的表达水平以及PDH的磷酸化程度。
在此基础上，作者比较了野生型小鼠以及PDH基因缺陷型小鼠（Pdha1 Cardiac−/−）在对药物治疗的反应效果。结果显示，相比野生型小鼠，突变体小鼠受药物治疗的影响较小，其心脏舒张异常程度没有得到缓解。上述结果表明，FoxO1的活性传递依赖于PDH的介导。
（图2，Pdha1 Cardiac−/−小鼠无法获得AS1842856的治疗效果）
综上，作者证明AS1842856抑制FoxO1活性可改善糖尿病小鼠心脏舒张功能。但AS1842856治疗无法改善心脏特异性FoxO1或PDH缺乏的糖尿病小鼠的舒张功能。上述结果定义了抑制FoxO1改善舒张功能障碍的基本机制，表明它可能是减轻糖尿病性心肌病的一种方法。（生物谷 Bioon.com）
原始出处：Keshav Gopal, Rami Al Batran, Tariq R. Altamimi et al., FoxO1 inhibition alleviates type 2 diabetes-related diastolic dysfunction by increasing myocardial pyruvate dehydrogenase activity. Cell Reports. (2021).DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.108935
版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
87%用户都在用生物谷APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->
