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Nature:重大进展!揭示蛋白LDLRAD3是委内瑞拉马脑炎病毒入侵宿主神经元的受体

来源:本站原创 2020-11-21 11:00

2020年11月21日讯/生物谷BIOON/---委内瑞拉马脑炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus, VEEV)是一种蚊子传播的病毒,因在墨西哥、中美洲和南美洲北部造成快速传播的致命的疫情爆发而广为人所知。随着气候的变化,这种病毒很可能扩大它的传播范围,威胁到包括美国在内的更多美洲国家。在缺乏有效药物和疫苗的情况下,公共卫生官员一直在努力遏制此类疫情的爆发。

在一项新的研究中,来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院等研究机构的研究人员鉴定出一种称为LDLRAD3的蛋白分子,它可以保护小鼠免受VEEV引起的大脑感染。作为一种潜在的药物,这种蛋白分子可能作为一种控制这种致命病毒的一种急需的工具。相关研究结果于2020年11月18日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“LDLRAD3 is a receptor for Venezuelan equine encephalitis virus”。
图片来自CC0 Public Domain。

论文通讯作者、华盛顿大学圣路易斯医学院分子微生物学教授Michael S. Diamond博士说,“这种病毒可以感染许多种类的野生哺乳动物,每隔几年它就会通过蚊子从动物跳到人类身上,并导致成千上万的感染和许多人死亡。有人担心,随着全球变暖和人口增长,我们将会有更多的疫情爆发。”

一旦被蚊子注射到皮肤下,这种病毒就会靶向入侵神经元。人们在一周内开始出现头痛、肌肉疼痛、疲劳、呕吐、恶心、腹泻、喉咙痛和发烧等症状。在最严重的情况下,这种病毒会穿越血脑屏障,引起脑炎,这种脑炎最多可导致四分之一的患者死亡。

为了找到潜在的药物,Diamond和同事们---包括论文共同第一作者Hongming Ma博士和论文共同第一作者博士后研究员Arthur S. Kim博士---开始寻找动物细胞表面上让这种病毒附着并进入细胞内部的蛋白“把手”。他们推断,一种能阻止这种病毒抓住这种蛋白把手的药物,应当能够阻断感染,预防疾病。

但是,他们首先必须制造出这种病毒的一种让他们可以轻松开展研究的形式。在冷战期间,美国和前苏联试图将这种病毒武器化,它仍然被列为管制品(select agent),这意味着只有某些高度安全的实验室被允许利用它开展研究。因此,这些研究人员选择了一种与VEEV存在亲缘关系的导致轻度发烧和皮疹的病毒,即辛德毕斯病毒(Sindbis virus, SINV),并用VEEV的一些基因替换SINV的一些基因。由此产生的称为Sindbis-VEEV的杂合病毒像真正的VEEV一样感染细胞,但无法引起严重的疾病。

通过使用一种称为全基因组CRISPR筛选的基因工程技术,这些研究人员剔除了小鼠神经元细胞中的基因,直到他们发现一个称为Ldlrad3的基因--它的缺失使得Sindbis-VEEV无法感染细胞。这个缺失的基因编码一种鲜有研究的表面蛋白。

进一步的实验验证了Ldlrad3的重要性。将这个基因重新添加到神经元细胞中,恢复了Sindbis-VEEV感染细胞的能力。人类的LDLRAD3基因与小鼠的LDLRAD3基因版本几乎完全相同,敲除这个人类基因也能减少多种细胞系的感染。当这些研究人员将Ldlrad3添加到一种不同的通常能够抵抗Sindbis-VEEV感染的细胞类型中时,这种病毒能够感染这种细胞。论文共同作者、匹兹堡大学的William Klimstra博士单独地用真正的、高毒力的VEEV复制了这一发现。

Ldlrad3似乎不是这种病毒进入细胞内部的唯一途径,这是因为少量的病毒能够感染缺乏这种蛋白的细胞。但是,它显然是主要的细胞进入方式。由于Ldlrad3天然地存在于我们的细胞上,无法加以移除,这些研究人员决定利用Ldlrad3蛋白的一个片段构建出一种诱饵把手(decoy handle)。任何错误地抓住这种诱饵把手的病毒颗粒都无法感染细胞,反而会被免疫系统摧毁。

为了在活体动物中测试这一诱饵把手,这些研究人员以两种不同的方式给小鼠注射了真正的高毒力的VEEV:在皮肤下模仿蚊子叮咬,或者直接注射到大脑中。他们在感染6小时前或感染24小时后,给这些小鼠注射这种诱饵把手或安慰剂分子进行对比。在所有实验中,所有接受安慰剂的小鼠都在一周内死亡。在大多数情况下,所有接受这种诱饵把手分子的小鼠都存活了下来,不过在最严格的这种病毒被注射到大脑内的实验中,在10只接受了这种诱饵把手分子的小鼠中,有两只还是死了。

Diamond说,“在疫情爆发的情况下,你也许可以使用这样的药物作为一种对策,以防止传播和进一步扩散。”

基于人类蛋白而不是病毒蛋白的抗病毒药物的一个主要优势是,这种病毒不太可能进化出针对它的抵抗性。这些研究人员说,任何让这种病毒能够避开诱饵把手的突变也可能让它无法附着在宿主细胞上。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Hongming Ma et al. LDLRAD3 is a receptor for Venezuelan equine encephalitis virus. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2915-3.

2.Lethal brain infections in mice thwarted by decoy molecule
https://medicalxpress.com/news/2020-11-lethal-brain-infections-mice-thwarted.html


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