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Cell:经过先天免疫训练的中性粒细胞可对抗癌症

来源:本站原创 2020-11-12 14:16

2020年11月12日讯/生物谷BIOON/---诸如免疫检查点抑制剂药物之类的免疫疗法为癌症的治疗带来了巨大的改变。据大多数临床医生和科学家的理解,这些药物作用于所谓的适应性免疫系统,即应对身体特定威胁的T细胞和B细胞。

在一项新的研究中,来自德国德累斯顿工业大学、德国癌症研究中心、英国爱丁堡大学和约克大学等研究机构的研究人员发现更为普遍地对身体入侵者作出反应的先天免疫系统可能是免疫疗法成功的一个重要但被忽视的组成部分。他们证实用β-葡聚糖(β-glucan,一种从真菌中提取的化合物)“训练”先天免疫系统,激发了先天免疫细胞的产生,特别是中性粒细胞,这些细胞在动物模型中经激活后可预防或攻击肿瘤。相关研究结果发表在2020年10月29日的Cell期刊上, 论文标题为“Innate Immune Training of Granulopoiesis Promotes Anti-tumor Activity”。
图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.09.058。

论文共同高级作者、宾夕法尼亚大学牙医学院的George Hajishengallis说,“免疫疗法的重点是放在适应性免疫上,就像免疫检查点抑制剂抑制癌细胞和T细胞之间的相互作用一样。先天性免疫细胞,或者说髓系细胞(myeloid cell,也称为髓样细胞),并没有被认为如此重要。然而我们的研究表明,髓系细胞可能在调节肿瘤行为方面发挥关键作用。”

这项新的研究建立在Hajishengallis和一个多机构合作者团队早期发表在Cell期刊上的一项研究工作---指出通过暴露于真菌衍生化合物β-葡聚糖所引起的训练性免疫(trained immunity)可以改善小鼠模型在化疗后的免疫恢复---的基础上。

在之前的那项研究中,这些研究人员还发现,先天免疫系统的“记忆”保存在骨髓的造血干细胞中。造血干细胞是中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞等髓系细胞的前体细胞。

这些研究人员接下来想了解这种记忆被编码的机制细节。Hajishengallis说,“β-葡聚糖帮助你对抗肿瘤的事实并不一定意味着它是通过训练性免疫进行的。”

为了证实这种联系,这些研究人员从通过暴露于β-葡聚糖而接受先天免疫训练的小鼠中分离出中性粒细胞,并将它们与长成黑色素瘤肿瘤的细胞一起转移到没有接受β-葡聚糖的小鼠身上。在接受来自之前接受过先天免疫训练的小鼠的中性粒细胞的动物中,肿瘤的生长明显受到抑制。

为了进一步支持髓系细胞前体细胞(myeloid precuror)和训练性免疫的保护质量之间的这种联系,这些研究人员进行了骨髓移植,将“训练过的”小鼠的髓系细胞转移到未训练过的事先经过辐照而有效地消除自身骨髓的小鼠身上。

当以后接受挑战时,接受来自训练过的小鼠的骨髓的小鼠受者对抗肿瘤的能力比接受来自未训练过的小鼠的骨髓的小鼠受者要强得多。论文共同通讯作者、Hajishengallis的长期合作者、德累斯顿工业大学的Triantafyllos Chavakis说,“这是先天免疫记忆在起作用。”

这项实验依靠经过先天免疫训练的供体小鼠骨髓中的中性粒细胞前体细胞的记忆,这些髓系前体细胞通过移植转移到受体小鼠身上,并产生具有杀伤肿瘤能力的中性粒细胞。

这些研究人员发现,这种抗肿瘤活性很可能是由于训练过的中性粒细胞比未训练过的中性粒细胞产生了更高水平的活性氧(ROS)。活性氧在某些情况下会造成伤害,但在癌症中可能是有益的,这是因为它可以杀死肿瘤细胞。

通过仔细观察训练过的小鼠骨髓中的髓系前体细胞,这些研究人员发现基因表达发生了显著变化,使得这些细胞偏向于制造中性粒细胞,特别是一种与抗肿瘤活性相关的中性粒细胞类型,即肿瘤相关中性粒细胞I型(tumor-associated neutrophils type I, TAN1)。

进一步的调查显示,这些由先天免疫训练引起的变化会引起髓系前体细胞的表观遗传重配,这些变化的作用是使某些基因更容易被转录,同时也指出I型干扰素信号通路很可能是先天免疫训练的调节因子。事实上,缺乏I型干扰素受体的小鼠无法产生经过先天免疫训练的中性粒细胞。

β-葡聚糖已经用于癌症免疫治疗的临床试验中,但是这些研究人员表示,这些发现指明了它的一种新的作用机制和新的治疗方法。

Hajishengallis说,“这是一个突破性的概念,可以在人类的癌症免疫疗法中进行治疗性利用,特别是通过将来自β-葡聚糖训练过的供者的中性粒细胞转移到将作为受者的癌症患者身上。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Lydia Kalafati et al. Innate Immune Training of Granulopoiesis Promotes Anti-tumor Activity. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.09.058.

2.Priming the immune system to attack cancer
https://medicalxpress.com/news/2020-10-priming-immune-cancer.html


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