Cell解读！机体遗传易感性如何与特定环境因素组合来诱发诸如多发性硬化症等自身免疫性疾病？

2020年10月29日 讯 /生物谷BIOON/ --大约一半的多发性硬化症患者机体中都携带有HLA-DR15基因突变，近日，一篇刊登在国际杂志Cell上题为“HLA-DR15 Molecules Jointly Shape an Autoreactive T Cell Repertoire in Multiple Sclerosis”的研究报告中，来自苏黎世大学等机构的科学家们通过研究揭示了这种遗传易感性（HLA-DR15基因突变）如何与环境因素相结合来促进患者自身免疫性疾病—多发性硬化症的发生，研究者表示，其中的决定性因素是一系列免疫细胞的形成，尽管这些细胞能有效抵御诸如EB病毒等攻击大脑组织的病原体。

多发性硬化症是一种自身免疫性疾病，其会损伤机体大脑和脊髓组织，同时还会严重影响患者的生活质量，其在全球影响着大约250万人的健康，其中大部分为年轻人，诱发多发性硬化症的病因是遗传因素与诸如吸烟或感染等环境因素之间复杂的相互作用。在近乎50年的时间里，研究人员发现，名为HLA-DR15基因的突变与多发性硬化症（MS）的发生密切相关，该基因突变主要与高达60%的患病风险有关，如果该基因的携带者（大约四分之一的健康人群携带HLA-DR15基因）同时感染了EB病毒，其就会出现一种名为Pfeiffer疾病（也被称为腺热或传染性单核细胞增多症）的感染症状过程，那么其患多发性硬化症的风险就会增加15倍。

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研究者Roland Martin教授表示，目前有确切的证据表明，HLA-DR15与诸如EB病毒等感染性因子之间的相互作用对于促进多发性硬化症的发生具有重要意义，但直到现在，研究人员依然并不清楚其背后具体的分子机制。这项研究中，研究人员通过研究发现，HLA-DR15基因携带者机体的免疫细胞能有效识别诸如EB病毒等特定病原体，但这种“适应性”或许会诱发攻击患者自身大脑组织的免疫反应。

HLA-DR15基因的产物能够控制适应性的免疫系统是如何塑造免疫目录组分，从而促进机体有效识别并攻击病原体，HLA-DR15分子的其中一个位点就在白细胞表面，当位于白细胞表面时，其就能将来自细菌、病毒和机体细胞的蛋白质片段呈递给免疫细胞中的T淋巴细胞。随后能控制机体免疫反应的T淋巴细胞就能学会识别外来蛋白和机体自身的组织，这种免疫细胞的训练首先发生在胸腺中，其次发生在血液中，由于可能性的病原体要比T淋巴细胞多得多，所以每个T淋巴细胞就必须对许多不同的抗原和病原体产生反应。

这项研究中，研究人员首先调查了哪些HLA-DR15片段会被捕获并呈递给免疫细胞，为此他们使用了两种新型抗体，其能以较高水平地特异性来识别多发性硬化症患者机体中发生的两种HLA-DR15突变，结果发现，胸腺中的HLA-DR15分子主要会呈递自身的片段，而这是此前研究人员并不知晓的。以这种方式训练的T淋巴细胞随后就会迁移到机体血液中，如果HLA-DR15突变携带者被EB病毒感染的话，T淋巴细胞就能在血液中识别EB病毒片段，相比HLA-DR15片段而言，病毒片段有着更强的激活效应。因此，T淋巴细胞不仅能控制被病毒感染的细胞，还能迁移到大脑中并与患者自身的蛋白相互作用，诱发患者出现自身免疫反应。近乎100%的多发性硬化症患者都会被EB病毒感染，其就是诱发多发性硬化症最大的环境因素了，研究者还发现，在多发性硬化症患者，对肠道菌群Akkermansia muciniphila的片段的反应水平会异常升高。

研究者Martin总结道，引发多发性硬化症最重要的遗传风险因素或能塑造T淋巴细胞的目录，从而就能对诸如EB病毒和肠道菌群等特定的感染性因子产生更好的反应，然而，正如实验结果显示的那样，这类T淋巴细胞还会通过一种交叉反应的方式对大脑中所发现的蛋白质产生反应，因此这种免疫适应性的缺点就在于，受影响的人群或许会对攻击自身大脑组织的免疫反应变得易感，这样就会增加患多发性硬化症的风险。本文研究结果首次阐明了遗传易感性和特定环境因子的组合如何诱发人群患上自身免疫性疾病，此外研究者还揭示了追踪机制或许在其它多种自身免疫性疾病发生过程中扮演着关键角色。除了改善研究人员理解疾病背后发病的原因外，相关研究结果还有望帮助科学家们开发治疗诸如多发性硬化症等自身免疫性疾病的新型疗法。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Jian Wang，Ivan Jelcic，Lena Mühlenbruch， et al. HLA-DR15 Molecules Jointly Shape an Autoreactive T Cell Repertoire in Multiple Sclerosis， Cell (2020). DOI： 10.1016/j.cell.2020.09.054

【2】Multiple sclerosis as the flip side of immune fitness

by University of Zurich