Nature解读！细胞中转录因子与错配DNA强烈结合的分子机制！

2020年10月26日 讯 /生物谷BIOON/ --日前，一篇发表在国际杂志Nature上题为“DNA Mismatches Reveal Conformational Penalties in Protein-DNA Recognition”的研究报告中，来自杜克大学等机构的科学家们通过研究发现，转录因子可能会无意中锁定DNA中所发生的错误。转录因子蛋白是人类基因组中的“光开关”，其能通过与DNA的结合来开启或关闭基因的表达，并启动复制DNA及转录RNA模板的重要过程，RNA模板能够充当新型蛋白质合成的蓝图。

通过选择性地开启哪些基因进行表达，转录因子就能决定房间里哪些屋子里亮着灯，哪些屋子没有亮灯，或者说人类基因组中的哪些组分能被激活。这项研究中，研究人员通过研究发现，转录因子有一种倾向能与DNA的错配部分强烈结合，DNA的错配部分是无法被正确复制的区域，转录因子与调节性DNA的错配部分的强烈结合或许是随机突变的一种方式，而这种方式会诱发包括癌症在内多种疾病的发生。

图片来源：Maria Schumacher, Duke University

大多数时候，机体内的DNA复制过程都非常顺利，核苷酸会与利用其互补的碱基对锁住DNA臂，从而利用预期的A-T和C-G的方式一起来完成这个周期，正如研究者在文中描述的那样，没有聚合酶似乎是完美的，时不时地会发生一个核苷酸与错误的伙伴配对从而产生不匹配的DNA结构。研究者Raluca Gordan博士指出，将转录因子蛋白移动到携带数千个DNA分子样本的玻片上，我们就发现，相比与碱基对完全匹配或正常DNA结构的DNA片段相比，这些蛋白质能与携带不匹配碱基对的DNA片段存在更强大的结合能力。

那么到底是什么样的机制让这些错误成为转录因子蛋白最有吸引力的结合位点呢？随后研究人员进行了深入研究，他们分析了核苷酸及其与蛋白质和小分子之间的相互作用，研究者认为，这些生物性分子的外观和运动方式对于其功能和化学特性的影响同样重要；从实验结果来看，研究者发现，转录因子蛋白与错配DNA之间所发生的强烈相互作用与其“懒惰”有很大关系，当转录因子蛋白与DNA结合时，其就必须花费更多能量来扭转该位点，比如将DNA按照自己的意愿进行弯曲，然而，DNA的错配部分已经发生了扭曲，所以转录因子蛋白就不会承担太多工作，这时候转录因子蛋白就不需要付出能量的惩罚来完成其该承担的工作了。

如果要深入理解细胞中DNA被蛋白质有效识别的分子机制，研究人员就需要超越传统传统的静态描述过程，转向动态描述DNA和其结合蛋白分子，这些结构往往拥有不同的偏好，其能够采用多种不同的形状。研究者Gordan表示，后期我们还希望进行更为深入的研究来理解转录因子蛋白与DNA之间的相互作用如何与多种疾病的发生直接相关，如果一个错配的碱基对与转录因子强烈结合的话，在没有被另一种修复酶修复的情况下就通过DNA复制周期的话，就会引发细胞突变，从而就会进一步诱发诸如癌症和神经变性疾病等多种遗传性疾病。

研究者确信，转录因子和错配DNA之间的结合作用的确很强烈，所以他们很清楚下一步的进展对于细胞到底意味着什么，如今研究者已经知道，基因组的调节性区域中拥有要比预期更多的癌症突变的可能性，只是目前研究人员并不清楚其中的机制，DNA的错配会干预细胞对错配的修复过程，而转录因子和错配DNA之间强烈的相互作用或许就能为解释调节性DNA突变的积累提供一种新的机制。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Afek， A.， Shi， H.， Rangadurai， A. et al. DNA mismatches reveal conformational penalties in protein–DNA recognition. Nature (2020). doi：10.1038/s41586-020-2843-2

【2】Transcription factors may inadvertently lock in DNA mistakes

by Lindsay Key， Duke University School of Nursing