Nature子刊解读！为何机体大脑拥有学习和记忆功能？

2020年10月26日 讯 /生物谷BIOON/ --参与大脑学习和记忆形成的海马兴奋性突触强度的长期增强（LTP）和长期抑制（LTD）机制已经被科学家们分别进行了解释，但目前研究人员还并未全面解释其背后的分子机制；近日，一篇发表在国际杂志Scientific Reports上题为“Mechanism underlying hippocampal long-term potentiation and depression based on competition between endocytosis and exocytosis of AMPA receptors”的研究报告中，来自日本丰桥技术科学大学等机构的科学家们重点研究了AMPA型谷氨酸受体的胞吐作用（exocytosis）和内吞作用（endocytosis）之间的竞争机制，这两种过程依赖于涌入到海马体兴奋神经元后突触中钙离子的水平，同时研究者还通过进行大规模的数学模型模拟对LTP和LTD进行了全面地理解。

在海马体兴奋性神经元突触上，N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）型谷氨酸受体（NMDAR）依赖性的LTP和LTD作用被认为是形成参与学习和记忆形成能力神经回路所必需的分子基础，在哺乳动物中目前研究人员已经证实了诱导LTP和LTD的主要因素是突触后膜中AMPA型受体（AMPAR）的增加和减少，这取决于钙离子的水平，然而目前研究人员并不清楚AMPAR水平变化背后的分子机制。此外，对于AMPAR向突触后膜“贩运”的主要途径还存在以下争议。研究者Penn等人通过研究发现，AMPAR从突触后膜以外的区域（比如树突轴）定向到突触后膜的长程侧向扩散或许是LTP的AMPAR贩运的主要途径，而长程侧向扩散也被认为是最优可能的主要运输途径；从另一方面来讲，研究者Wang等人则证明了分子马达肌球蛋白Vb主动运输含有AMPAR的再循环内体的重要性，他们观察到了LTP诱导期间含有AMPAR的再循环内体的胞吐作用，这些研究或许都体现了AMPAR通过再循环内体途径进行运输的基本过程。

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这项研究中，研究者Sumi及其同事为了全面解释LTP/LTD过程，模拟了以下四个过程，其主要涉及分子马达肌球蛋白Vb对AMPAR再循环内体的主动运输过程，其能作为AMPAR向突触后膜运输的主要途径：1）AKAP150信号转导复合体能控制GluA1和GluA2（能组成AMPAR）亚单位的磷酸化/去磷酸化；2）钙质结合蛋白PICK1能促进AMPAR内化到细胞胞浆中；3）肌球蛋白Vb会对含有AMPAR的再循环内体介导向突触后膜的静止性主动运输；4）AMPAR会被Syt1/7依赖性的胞吐作用摄入到突触后膜周围区域。

研究人员基于这些过程利用突触后模型进行了模拟，并成功重现了视线中所观察到的LTD和LTP诱导所对应的AMPAR水平的时间过程，此外他们还展示了所报道的结果的定性再现性，比如肌球蛋白Vb运输的干扰所导致LTP诱导过程的损伤，PP2B依赖性的AMPAR的去磷酸化反应速率下降所导致的LTD诱导性损伤，PICK1表达水平会导致LTP和LTD诱导性的损伤，而且研究者在Syt1钙质结合域突变体中还观察到了LTP的诱导性损伤，这就证明了研究者所提出的模型的有效性。

利用神经网络模型来模拟高级大脑功能或能帮助学习突出耦合系数的变化，而Hebbian规则被认为能作为一种最基本的学习规则，该规则及其扩展/修饰版本被用作一种学习规则，其与NMDAR依赖性的LTP密切相关，本文研究为Hebbian规则或突触结合的改变提供了一定的研究基础，从而有望未来帮助科学家们在分子水平上更加深入地研究高级别的大脑功能。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Sumi， T.， Harada， K. Mechanism underlying hippocampal long-term potentiation and depression based on competition between endocytosis and exocytosis of AMPA receptors. Sci Rep 10， 14711 (2020). doi：10.1038/s41598-020-71528-3

【2】Researching why our brains are able learn and memorize

by Toyohashi University of Technology