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JEM深度解读!为何一个小小的点突变就能对T细胞的特性产生非常大的影响效应?

来源:本站原创 2020-10-12 22:15

2020年10月13日 讯 /生物谷BIOON/ --T细胞在人类免疫系统功能发挥中扮演着关键角色,其能以较高的准确率有效区分疾病或外来异物和机体自身健康的组织,同时还会诱发必要的行动来处理一些外来入侵活动,这种免疫反应的细节是多种多样的,但目前研究人员并不理解其中每一个步骤。日前,一篇发表在国际杂志Journal of Experimental Medicine上题为“Lack of NFATc1 SUMOylation prevents autoimmunity and alloreactivity”的研究报告中,来自维尔茨堡大学等机构的科学家们通过研究揭示了这些过程的新细节,研究者发现,基因中微小的点突变或许就会修饰T细胞使其并不再有那么强的保护特性,当然这或许是干细胞移植(包括T细胞的输注)后的一个优势,从而帮助控制患者机体出现的严重副作用。

当T细胞检测到外来或发生改变的组织时就会诱发免疫反应,比如被感染或肿瘤组织,这通常是通过其细胞表面上的受体来完成的,这些T细胞受体随后会向细胞内部发送信号,启动免疫反应;第一步,其会激活特殊的转录因子家族,即激活T细胞的核因子NFAT,随后NFATs会集合细胞核中的DNA并诱发诸如白介素-2等细胞因子的产生。

NFAT由多种家族成员组成,其可能存在一些重叠的任务或承担完全不同的功能,但这似乎并不是全部,这就好比细胞中许多其它蛋白质一样,其在合成后仍然能被修饰来定制化其功能,最近发表的一项研究中,研究人员就对NFATc1家族成员的一种特殊修饰进行了研究,即类泛素化(SUMOylation)修饰。研究者Friederike Berberich-Siebelt解释道,类泛素化修饰在不同的细胞过程中扮演着关键角色,比如核运输、程序性细胞死亡或抗病毒机制等,此外研究人员还在诸如癌症和疱疹病毒感染等多种疾病中观察到了类泛素化修饰过程的缺失。

图片来源:CC0 Public Domain

这项研究中,研究人员对实验性动物进行了相关研究,这些动物在NFATc1基因上存在两个实际上微不足道的点突变,然而这些突变阻断了类泛素化修饰的发生,这或许并不一定是一个缺点,研究者表示,这些动物所生育的后代是完全健康的,修饰的NFATc1甚至会介导特定的信号通路,从而至少在动物模型中减少了多发性硬化症临床症状的发生,当在干细胞移植过程中使用携带这些突变的T细胞时,其对宿主动物机体组织的攻击性会比正常细胞低得多。

这种效应是由于在生物分子水平下免疫反应开始时白介素-2水平的增加所致,白介素-2能抵消T分化为炎性T细胞亚型的过程,同时也会支持所谓的调节性T细胞的产生,这一研究发现对于后期科学家们进行包括T细胞输注等干细胞移植具有重要的影响,研究者表示,当使用NFATc1未被类泛素化修饰的T细胞时,就会有效预防副作用的产生,这就表明点突变或许会产生较大的影响效应。

为了更详细地进行研究,研究人员后期将会继续研究治疗实施的可能性和可行性,同时研究者还想知道是否CRISPR/Cas9基因编辑技术能被用于人类T细胞的编辑来使其在造血干细胞移植过程表现出恰到好处的活性。本文研究结果或许独立于治疗应用所产生的潜在后果,最后研究者说道,我们非常感兴趣理解细胞中精细调节的机制,比如T细胞受体信号和NFAT家族成员及其亚型的功能。实际上,两个无害的点突变和微妙的直接效应或许就足以翻转从炎症、自身免疫性和排斥到机体耐受的开关,在免疫反应开始阶段,一个关注焦点的微小转移或许就足以完成这个任务。(生物谷Bioon.com)

参考资料:

【1】Yin Xiao et al. Lack of NFATc1 SUMOylation prevents autoimmunity and alloreactivity,

Journal of Experimental Medicine (2020). DOI: 10.1084/jem.20181853

【2】A small T cell switch with a big impact

by Julius-Maximilians-Universität Würzburg

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