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Science:揭示ABL激酶的动态构象变化,为开发新一代癌症靶向药物奠定基础

来源:本站原创 2020-10-09 22:44

2020年10月9日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国圣犹大儿童研究医院的研究人员可视化观察了之前未知的ABL激酶的结构,从而为设计针对成年和儿童癌症患者的靶向疗法提供新的见解。这项研究将推进对癌症靶向药物产生的耐药性的理解。相关研究结果于2020年10月1日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Conformational states dynamically populated by a kinase determine its function”。
图片来自Scientific Reports, 2019, doi:10.1038/s41598-019-38672-x。

这一成就的核心是美国最强大的核磁共振(NMR)光谱仪,该光谱仪于2019年安装在圣犹大儿童研究医院。就像显微镜让科学家们能够窥视细胞内部一样,NMR光谱仪让人们能够可视化观察以前看不见的或者说无法检测到的分子结构,而这些结构是无法用其他技术观察到的。

论文共同通讯作者、圣犹大儿童研究医院结构生物学系主任Charalampos Babis Kalodimos博士说,“这是第一次捕捉到蛋白激酶如此短暂的构象,考虑到人类有超过500种激酶,这真正展示了还有很多未知领域需要探索。人们对ABL激酶及其耐药机制已经研究了20年,但有了这项技术,我们如今处于改善靶向治疗的新起点。”

了解ABL激酶

BCR和ABL基因的融合促进了几种癌症类型中的细胞生长,其中最明显的是慢性骨髓性白血病(CML)。第一种广泛使用的靶向药物通过干扰ABL激酶来阻断BCR-ABL基因融合的活性。药物伊马替尼(imatinib)在成人CML中取得了显著的成功,有时也用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)。但是,白血病细胞往往对靶向BCR-ABL的药物产生耐药性,治疗效果较差。耐药性也是其他靶向药物的常见现象。

圣犹大儿童研究医院综合癌症中心主任Charles W.M. Roberts博士说,“靶向药物在患有癌症的成人和儿童中表现出了显著的反应,他们的癌症是由像BCR-ABL基因融合这样的特定遗传事件驱动的。但是,我们知道这些药物通常只在耐药性产生之前的一段时间内发挥作用。这一发现有助于我们了解这种耐药性是如何发生的,并提供了能够设计更好药物的信息。”

这些研究人员使用NMR光谱仪研究了ABL激酶的结构,并了解更多关于耐药性是如何发生的信息。他们可视化观察了ABL激酶以前未知的形状,以及这种蛋白如何从活性状态转变为非活性状态。他们的研究显示了ABL激酶的只在5%的时间内出现的短暂构象。

这些构象对ABL激酶如何被激活起着重要作用,并且可以被突变劫持而将编码这种激酶的基因转化为致癌基因。通过研究ABL激酶与靶向抑制剂伊马替尼结合时的瞬态结构,这些研究人员更多地了解了对这种药物的耐药性是如何发生的。这些研究结果提供了对这种激酶不同状态(包括非活性状态)如何用于设计更具选择性且可能更有效的抑制剂的新见解。

论文共同通讯作者、圣犹大儿童研究医院结构生物学系的Tao Xie博士说,“通过阐明针对ABL激酶靶向药物产生耐药性的基本机制,我们已经展示了NMR光谱仪在更好地理解其他激酶和蛋白动态方面所拥有的潜力,在蛋白动态变化中,具有生物学重要性的构象仅在短暂的时间内出现。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Tao Xie et al. Conformational states dynamically populated by a kinase determine its function. Science, 2020, doi:10.1126/science.abc2754.

2.Nuclear magnetic resonance insights set stage for next-gen targeted cancer therapies for adults and children
https://medicalxpress.com/news/2020-10-nuclear-magnetic-resonance-insights-stage.html

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