多发性硬化症口服新药！下一代免疫调节剂IMU-838：快速抑制MRI病灶，疗效显著、安全性高！
来源：本站原创 2020-09-13 15:34
IMU-838通过阻断二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制活化的免疫细胞的细胞内代谢。
2020年09月13日讯 /生物谷BIOON/ --Immunic Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发治疗慢性炎症和自身免疫性疾病的同类最佳口服疗法。近日，该公司在第八届ACTRIMS-ECTRIMS联合会议MSVirtual2020上公布了其先导资产IMU-838治疗治疗复发-缓解型多发性硬化症（RRMS）II期EMPhASIS试验的完整非盲临床数据集。
今年8月公布的阳性顶线结果显示，研究达到全部主要和关键次要终点，证实IMU-838治疗RRMS具有显著疗效，并且具有良好的安全性和耐受性。此次会上公布的数据，扩大并进一步证实了先前公布的阳性顶线结果。非盲亚组分析显示不同人群的MRI病灶抑制效果一致；MRI病灶抑制的时间进程显示，在第6周进行的基线后第一次扫描中已经出现病灶的减少，这验证了IMU-838能够快速达到稳定的治疗药物水平。此外，在IMU-838的2个治疗组中观察到血清神经丝轻链（sNfL，轴突损伤的生物标志物）水平显著降低，但安慰剂组没有观察到。这些结果支持了IMU-838有潜力为RRMS患者提供一种新的、方便的、每一次的、口服一线治疗方案。
研究结果的报告者、克利夫兰诊所神经研究所研究副主席、梅伦多发性硬化症中心神经科医师Robert J. Fox博士表示：“在RRMS患者中对IMU-838进行的II期研究的结果令人鼓舞，因为数据显示试验已经达到了主要和关键的次要终点，具有很高的统计意义。重要的是，IMU-838似乎安全且耐受性良好、具有强大的抑制活动MRI病灶的能力，这与RRMS领域的其他一线和口服药物相比更为有利。”
IMU-838是一款口服的下一代选择性免疫调节剂，通过阻断二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）来抑制活化的免疫细胞的细胞内代谢。IMU-838作用于活化的T细胞和B细胞，同时使其他免疫细胞基本不受影响，并使免疫系统保持功能，例如抵抗感染。在先前的试验中，IMU-838与安慰剂相比没有增加感染率。此外，DHODH抑制剂，如IMU-838，已知具有基于宿主的抗病毒作用，这种作用与特定病毒蛋白及其结构无关。因此，DHODH抑制可广泛应用于多种病毒。在2017年，IMU-828的2项I期临床试验获得了成功。
除了开发IMU-838用于治疗RRMS患者之外，Immunic公司也正在开展多项II期临床试验，评估IMU-838治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、溃疡性结肠炎（UC），数据预计在未来几个月公布。
IMU-838结构式及DHODH抑制（点击图片查看大图）
EMPhASIS是一项国际性、多中心、双盲、安慰剂对照、随机、平行组研究，旨在评估IMU-838治疗RRMS患者的疗效和安全性。在欧洲四个国家36个中心入组的210名患者中，209名患者接受了至少一剂IMU-838或安慰剂（安慰剂组n=69；30mg IMU-838组n=71；45mg IMU-838组n=69，每日口服一次），197名患者完成了为期24周的盲法治疗。根据复发的临床证据和其他磁共振成像（MRI）标准，所有入组患者都必须显示疾病活动性。主要终点和关键次要终点分别是：IMU-838 45mg组和30mg组在盲法治疗24周内合并独立活动性（CUA）磁共振成像（MRI）病灶的累积数量。在基线检查时和第6、12、18和24周进行MRI检查，并由一个独立盲法MRI阅读者进行集中评估。这项研究包括一个可选的长达9.5年的延长治疗期，以评估IMU-838的长期安全性和耐受性。
如前所述，该研究达到了主要终点：治疗24周内，与安慰剂组相比，45mg剂量组患者合并独立活动性磁共振成像（（CUA-MRI）病灶的累积数量显著减少62%（p=0.0002）。该研究也达到了关键次要终点：与安慰剂组相比，30mg剂量组患者的CUA-MRI病灶累积数量显著减少70%（p<0.0001）。全部其他次要终点方面，包括基于其他MRI参数和临床终点（如复发事件）的次要终点，与安慰剂组相比，2种剂量IMU-838治疗组显示出了明显的信号和数值效益。
对完整非盲数据集的亚组分析显示，不同人群的MRI病灶抑制效果一致，包括治疗效果独立于研究前治疗（既往未接受治疗[初治]或接受过治疗[经治]）、研究前复发次数或入组国家。此外，MRI病灶抑制的时间进程表明，在试验的第一个评估时间点（第6周），已经出现病灶的减少，这与之前IMU-838快速达到稳定的治疗药物水平一致。
MRI效果以外的其他次要终点，如复发活动或扩大残疾状态量表（EDSS）的变化（一种衡量患者神经状态的方法）显示，与安慰剂相比，IMU-838治疗组在首次复发时间和年化复发率方面有优势，尽管这项研究的持续时间太短，无法提供正式评估。这表明，在随访时间更长的未来研究中，IMU-838治疗组的MRI活动可能转化为临床复发相关终点的活动，这也得到了RRMS其他试验的第三方meta分析的支持。
与基线值相比，第24周时，IMU-838的两个治疗组的血清神经丝显著下降（30mg组为-17.0%，45mg为-20.5%），而安慰剂组的患者在同一时间血清神经丝小幅增加了6.5%。血清神经丝轻链（sNfL，一种轴突损伤的生物标志物）的减少，已经被证明与神经退行性变和神经炎症过程相关，在过去的几年里，它已经成为MS最重要的血清生物标志物之一。
与之前发布的顶线结果一致，完整的非盲数据集也证实，IMU-838总体上耐受性良好，其安全性与安慰剂相似。最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAE）是头痛和鼻咽炎，在IMU-838和安慰剂治疗的患者中，发生率超过5%。不良事件（AE）一般为轻度，只发生了一例严重强度的不良事件（安慰剂组）。在该研究中，只有3例患者出现严重不良事件，一例在安慰剂组（宫颈癌）、2例在IMU-838治疗组（开放性骨折、输尿管结石/肾积水）。AE报告中没有任何肝毒性信号，这是通过一项详细的分析证实的，该分析表明，对肝酶和胆红素没有普遍影响。IMU-838对血液学指标无明显影响，无中性粒细胞减少、白细胞减少或淋巴细胞减少。该研究中，每种剂量IMU-838均未显示出对血清尿酸水平的普遍影响或血尿发生率的增加。在24周的盲法治疗期间，IMU-838治疗组的退出率仅为4.3%，而安慰剂组为7.2%。
Immunic首席医疗官Andreas Muehler医学博士指出：“完整的研究数据大大增强了我们对IMU-838作为RRMS新型口服治疗选择潜力的信心。特别是，研究结果表明，2种剂量的IMU-838在所有与疗效相关的测量和生物标记物时都是同样有效的，而且这2种剂量都不存在任何安全性问题，这将是一个重要的区分因子。从本试验的全剂量分析来看，我们认为30mg/天是最适合的剂量，可用于仍在试验中的患者的延长治疗。”（生物谷Bioon.com）
原文出处：Immunic, Inc. Publishes Full Unblinded Clinical Data From Phase 2 EMPhASIS Trial of IMU-838 in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis and Announces Poster Presentation at the MSVirtual2020
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