梳理瑞德西韦在治疗COVID-19方面的研究进展
来源：本站原创 2020-06-30 23:58
2020年6月30日讯/生物谷BIOON/---新型冠状病毒SARS-CoV-2（之前称为2019-nCoV）导致2019年冠状病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。瑞德西韦（Remdesivir， GS-5734)是一种核苷酸模拟前药，具有广泛的抗病毒活性。它以前已在实验室实验中可保护动物免受多种病毒的感染。已有实验证实这种药物可有效治疗感染埃博拉
2020年6月30日讯/生物谷BIOON/---新型冠状病毒SARS-CoV-2（之前称为2019-nCoV）导致2019年冠状病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。
瑞德西韦（Remdesivir， GS-5734)是一种核苷酸模拟前药，具有广泛的抗病毒活性。它以前已在实验室实验中可保护动物免受多种病毒的感染。已有实验证实这种药物可有效治疗感染埃博拉病毒和尼帕病毒的猴子。它还被研究在人体中用于治疗埃博拉病毒病。如今有多项研究表明瑞德西韦也有望用于治疗COVID-19，而且已经开展了多项临床试验来验证瑞德西韦的安全性和疗效。
基于此，小编针对瑞德西韦在治疗冠状病毒感染方面的研究进行一番梳理，以飨读者。
1.Nature重大进展！瑞德西韦对感染SARS-CoV-2的恒河猴有效！
doi:10.1038/s41586-020-2423-5
瑞德西韦（Remdesivir， GS-5734)是一种核苷酸模拟前药，具有广泛的抗病毒活性，目前正在COVID-19临床试验中进行研究，最近获得了美国食品和药物管理局的紧急使用授权。在动物模型中，瑞德西韦治疗对MERS-CoV和SARS-CoV感染是有效的。在体外实验中，瑞德西韦抑制了SARS-CoV-2的复制。
近日来自国立卫生研究院国立过敏和传染病研究所的研究人员研究了瑞德西韦在治疗恒河猴SARS-CoV-2感染模型中的疗效，相关研究成果近日发表在Nature上，题为"Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2"。
研究人员发现，与空白治疗的动物相比，第一次给药12小时后，接受瑞德西韦治疗的动物没有表现出呼吸系统疾病的迹象，x光片显示肺部浸润减少，支气管肺泡灌洗中病毒滴度降低。但是，瑞德西韦治疗未减少上呼吸道病毒脱落。
牺牲动物后进行尸检发现，瑞德西韦治疗的动物的肺病毒载量较低，对肺的损害也有所减少。因此，在感染早期开始瑞德西韦治疗对感染SARS-CoV-2的恒河猴有临床疗效。
2.NEJM：临床试验表明5天瑞德西韦疗程对重症COVID-19患者有益
doi:10.1056/NEJMoa2015301
根据一项新的研究中，对于不需要机械通气的重症 COVID-19 患者来说，5 天和 10 天的瑞德西韦（remdesivir）疗程似乎没有显著差异。相关研究结果于2020年5月27日在线发表在NEJM期刊上，论文标题为“Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19”。
美国华盛顿大学西雅图分校的Jason D. Goldman博士及其同事们进行了一项随机的3期临床试验，研究对象是已确诊为SARS-CoV-2病毒感染、血氧饱和度为94%或更低、有肺炎放射学证据的住院患者。共有397名患者被随机分配到接受瑞德西韦5天或10天的治疗（分别为200名和197名）。
与被随机分配到5天疗程组的患者相比，被随机分配到10天疗程组的患者在基线时的临床状况明显更差。这些研究人员发现，到第14天时，在5天疗程组和10天疗程组中，64%和54%的患者在顺序量表（ordinal scale）上分别出现了2分或更多的临床改善。10天疗程组的患者在第14天时的临床状态分布与5天疗程组的患者在调整基线临床状态后的分布相相类似。
3.NEJM：临床试验表明瑞德西韦可显著缩短COVID-19患者的康复时间，但不能降低死亡率
doi:10.1056/NEJMoa2007764
根据一项临床试验的完整结果，抗病毒药物瑞德西韦（remdesivir）缩短了COVID-19患者的康复时间。三周前，美国顶级传染病专家表示这种药物具有“明确的”好处。这项临床试验由美国国家过敏症与传染病研究所（NIAID）完成。相关研究结果于2020年5月22日在线发表在著名医学期刊New England Journal of Medicine上，论文标题为“Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report”。
这项临床研究发现，在对10个国家1000多名患者进行的临床试验中，与安慰剂相比，连续10天每天静脉注射瑞德西韦后，住院的COVID-19患者的康复速度加快了。
4月29日，NIAID主任Anthony Fauci表示，初步证据表明，瑞德西韦“在缩短康复时间方面具有明确、显著和积极的作用”。
4.全文编译！我国科学家从结构上揭示瑞德西韦抑制新冠病毒RNA依赖性RNA聚合酶机制
doi:10.1126/science.abc1560
SARS-CoV-2是一种正链RNA病毒。它的复制是由病毒非结构蛋白（nsp）的多亚基复制/转录复合物介导的。这种复合物的核心成分是RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的催化亚基（nsp12）。nsp12本身几乎没有什么活性，其功能需要包括nsp7和nsp8在内的辅助因子，这些辅助因子可以增加RdRp的模板结合和持续合成能力。RdRp也被提出是一类称为核苷酸类似物的抗病毒药物---包括瑞德西韦（remdesivir, 也称为GS-5734）---的靶点，其中瑞德西韦是一种前体药物，在细胞内可转化为三磷酸形式的活性药物。因此，RdRp一直是结构生物学研究的重点。科学家们已解析出nsp7、nsp8以及nsp12-nsp7-nsp8复合物的结构，并提供了RdRp复合物的整体结构。然而，由于没有SARS-CoV-2 RdRp与RNA模板或核苷酸抑制剂所形成的复合物的结构，药物发现工作受到阻碍。
在一项新的研究中，来自中国科学院、浙江大学、清华大学、北京协和医院、无锡佰翱得生物科学有限公司、上海交通大学和浙江省免疫与炎症疾病重点实验室的研究人员解析出SARS-CoV-2 RdRp复合物在apo形式（apo form）下以及与模板-引物RNA和抗病毒药物瑞德西韦（Remdesivir）结合在一起时的两种低温电镜结构。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“Structural basis for inhibition of the RNA-dependent RNA polymerase from SARS-CoV-2 by remdesivir”。
COVID-19大流行已经在全球范围内造成了情感上的痛苦和经济负担。对病毒生命周期至关重要的酶，因其与宿主蛋白不同，是很好的抗病毒药物靶点。在病毒酶中，RdRp是现有许多核苷酸类药物的主要靶点。在这篇论文中，这些研究人员报道了SARS-CoV-2 RdRp复合物的apo形式以及与模板-引物RNA和活性形式的雷德西韦结合在一起时的结构。这些结构揭示了模板-引物RNA是如何被这种酶识别的，以及瑞德西韦如何抑制链的延伸。结构比较和序列比对表明，RdRp识别底物RNA和瑞德西韦抑制RdRp的模式在不同的RNA病毒中高度保守，这为设计基于核苷酸类似物的广谱抗病毒药物提供了基础。此外，这些结构为现有的核苷酸类药物（包括强效的EIDD-2801）的建模和修饰提供了一个坚实的模板。总之，这些观察结果为设计更强效的抑制剂来对抗SARS-CoV-2的恶性感染提供了合理的基础。
5.bioRxiv：人肺细胞和小鼠实验证实瑞德西韦高效抑制SARS-CoV-2的RNA聚合酶表达！
doi:10.1101/2020.04.27.06427
来自北卡罗来纳大学教堂山分校等单位的研究人员近日报告了瑞德西韦--腺苷类似物的一种单磷酸氨基甲酯前药可以强有力地抑制SARS-CoV-2在人类肺细胞和主气道上皮细胞中复制 (EC50 = 0.01μM)。研究人员在Vero E6细胞实验中观察到的抑制病毒活性相对较弱，研究人员认为这是由于细胞低代谢瑞德西韦的能力较弱。
为了快速评估体内疗效，研究人员设计了一个嵌合SARS-CoV病毒，这种病毒可以编码SARS-CoV-2的依赖RNA的RNA聚合酶--瑞德西韦的作用靶点。在嵌合病毒感染的小鼠中，与对照组的动物相比，瑞德西韦治疗显着减少了肺病毒载量，改善了肺功能。
总的来说，这些数据证明瑞德西韦在体内外对SARS-CoV-2具有较强的抑制活性，为进一步进行COVID-19治疗的临床试验提供了依据。这是在204个连续和原始的人类肺培养中首次严格证明SARS-CoV-2的有效抑制作用，也是首次研究表明瑞德西韦对小鼠SARS CoV-2的有效抑制作用。相关研究成果于近日发表在预印本平台bioRxiv上，题目为"Remdesivir potently inhibits SARS-CoV-2 in human lung cells and chimeric SARS-CoV expressing the SARS-CoV-2 RNA polymerase in mice"。
6.bioRxiv：瑞德西韦可能会显著损伤生殖能力！我国科学家发现瑞德西韦显著降低雄性小鼠精子数量和质量！
doi:10.1101/2020.04.21.050104
瑞德西韦（GS-5734）作为一种新型的、有前景的COVID-19药物，其对哺乳动物生殖系统的生物学影响尚未得到系统的研究。因此深圳市妇幼保健医院生殖医学部、深圳市第二人民医院转化医学研究所和深圳大学医学部第一附属医院的研究人员开展了一项研究对瑞德西韦对小鼠精子质量和精子发生的影响，相关研究成果近日发布在预印本平台bioRxiv上，研究题为"A preliminary study on the reproductive toxicity of GS-5734 on male mice"。
研究人员根据报道合成了瑞德西韦。然后将28只成年雄性小鼠随机分为4组(每组7只)。第1组设为对照组，1、2、3和4组的每只小鼠每天分别通过腹腔注射0、10、50、150μg瑞德西韦，一共注射了10天。在最后一次注射后第7天，研究人员收集了睾丸和附睾尾进行HE染色以及精子浓度、活力、形态分析。
研究人员发现，接受瑞德西韦治疗后，雄性小鼠的精子总数和活动精子率呈下降趋势，异常精子率呈上升趋势。与对照组相比，日剂量为150μg每只小鼠的治疗导致精子浓度和活性显着下降，同时异常精子率显着增加；日剂量为50μg每只小鼠的治疗会显着降低精子能动性，同时增加异常精子率。对睾丸和附睾的组织的HE染色显示随着瑞德西韦剂量增加，小鼠的精子发生水平显着恶化，尤其是最高剂量组的小鼠。
7.JBC：新研究表明瑞德西韦可高效抑制SARS-CoV-2病毒复制
doi:10.1074/jbc.RA120.013679
新型冠状病毒SARS-CoV-2（之前称为2019-nCoV）导致2019年冠状病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。在一项新的研究中，来自加拿大阿尔伯塔大学的研究人员发现药物瑞德西韦（remdesivir, 也称为GS-5734）在阻止SARS-CoV-2复制机制方面非常有效。相关研究结果于2020年4月13日在线发表在Journal of Biological Chemistry期刊上，论文标题为“Remdesivir is a direct-acting antiviral that inhibits RNA-dependent RNA polymerase from severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 with high potency”。论文通讯作者为阿尔伯塔大学医学微生物学与免疫学系主任Matthias Götte博士。
Götte实验室的这项新的研究展示了瑞德西韦是如何通过模拟冠状病毒的构成单元（building block，这里指的是核苷酸）来欺骗这种病毒的。Götte解释说，“这些冠状病毒RNA聚合酶很马虎，它们被骗了，因此这种抑制剂会被多次整合，冠状病毒无法再复制。”
8.bioRxiv：中国科学家揭示瑞德西韦抑制SARS-CoV-2的结构基础
doi:10.1101/2020.04.08.032763
由SARS-CoV-2引起的2019年冠状病毒病(COVID-19)大流行已成为全球危机。SARS-CoV-2的复制需要依赖病毒RNA的RNA聚合酶(RdRp)，这是抗病毒药物瑞德西韦的直接靶点。
来自中国科学院上海药物研究所、浙江大学医学院、清华大学等单位的研究人员近日在预印本平台bioRxiv上发表未经同行评议的研究结果，以2.5-2.8 ？的分辨率揭示了SARS-CoV-2 RdRp以apo形式存在的结构以及SARS-CoV-2 RdRp与50碱基模板引物RNA形成的复合物的结构，研究题为"Structural Basis for the Inhibition of the RNA-Dependent RNA Polymerase from SARS-CoV-2 by Remdesivir"。
研究人员发现，SARS-CoV-2 RdRp和50碱基模板引物RNA形成的复合物的结构表明，部分双链RNA模板被插入到RdRp的中心通道，其中瑞德西韦被插入第一个复制的碱基对，从而导致链增长被终止。
9.NEJM：临床试验初步表明瑞德西韦可导致68%的重度COVID-19患者出现临床改善
doi:10.1056/NEJMoa2007016
瑞德西韦（remdesivir, 也称为GS-5734）是核苷酸类似物的前体药物（prodrug），它在细胞内代谢为抑制病毒RNA聚合酶的三磷酸腺苷类似物。瑞德西韦对包括线状病毒（比如埃博拉病毒）和冠状病毒（比如SARS-CoV和中东呼吸综合征冠状病毒[MERS-CoV]）在内的几种病毒家族的成员具有广谱活性，并且已在非临床模型中对这些冠状病毒显示出预防性和治疗性的功效。体外测试还显示，瑞德西韦具有抗SARS-CoV-2的活性。根据包括健康志愿者和因急性埃博拉病毒感染而接受治疗的患者在内的大约500人的经验报告，瑞德西韦似乎具有良好的临床安全性。
在一项新的临床研究中，来自美国、日本、意大利、法国、加拿大、西班牙、荷兰和奥地利的研究人员描述了在同情使用的基础上接受瑞德西韦治疗重症COVID-19住院患者的临床结果。相关研究结果于2020年4月10日发表在NEJM期刊上，论文标题为“Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19”。
迄今为止，尚无疗法证明对COVID-19患者有效。这项初步的临床研究描述了一小群患有重度COVID-19并接受瑞德西韦治疗的患者的临床结果。尽管来自多个正在进行的随机对照临床试验的数据很快将提供有关瑞德西韦治疗COVID-19的安全性和有效性的更多信息，但是在这种同情使用方案中观察到的结果是目前可获得的最佳数据。具体而言，在68％的患者中观察到了氧气支持状态的改善，中位随访18天的总死亡率为13％。
对这项临床研究的结果的解释受限于患者队列的规模较小，随访时间相对较短，由于这种同情使用方案的性质而导致的潜在数据丢失，缺乏有关最初治疗的8例患者的信息以及缺乏随机对照组。尽管随机对照组的缺乏无法得出明确的结论，但是与文献中的同期队列（一般护理据预计与这项临床研究中的患者队列相一致）比较表明瑞德西韦在重度COVID-19患者中可能具有临床益处。但是，其他因素也可能导致结果差异，包括支持性治疗的类型（比如，伴随用药或通气方式的变化）以及机构治疗方案和住院门槛的差异。此外，使用有创通气作为疾病严重程度的一种指标可能会受到在特定位置呼吸机使用状况的影响。不过基于这些非对照数据的发现将会给正在进行的利用瑞德西韦治疗COVID-19的随机、安慰剂对照临床试验提供有用的信息。
10.J Biol Chem：研究揭示瑞德西韦为什么可能治疗新型冠状病毒！
doi:10.1074/jbc.AC120.013056
阿尔伯塔大学的一组研究人员发现了为什么药物瑞德西韦在治疗引起中东呼吸综合征(MERS)和严重急性呼吸综合征(SARS)的冠状病毒方面是有效的，他们期望它可能也可以有效地治疗感染了新的COVID-19毒株的患者。
病毒学家Matthias Gtte说："即使你知道某种药物有效，但如果你不知道它是如何起作用的，那它可能就是一个危险信号。如果你确切地知道它是如何作用于目标的，这是令人安心的。我们知道这种药物可以治疗不同的冠状病毒，比如中东呼吸综合征和非典，我们也知道这种新型冠状病毒和非典非常相似。因此，我谨慎乐观地认为，我们团队在瑞德西韦和MERS上发现的结果将与COVID-19类似。"
11.PNAS：新研究表明瑞德西韦可阻止猴子感染冠状病毒MERS-CoV
doi:10.1073/pnas.1922083117
在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院的研究人员报道实验性抗病毒药物瑞德西韦（remdesivir, 也称为GS-5734）成功地阻止遭受中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒（MERS-CoV）感染的恒河猴因这种病毒感染而患病。在感染之前给予瑞德西韦可预防它们患病，而在它们被感染后，给予这种药物可改善它们的病情。相关研究结果于2020年2月13日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Prophylactic and therapeutic remdesivir (GS-5734) treatment in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection”。
这些研究人员指出这些有前景的研究结果支持利用瑞德西韦针对MERS-CoV和2019-nCoV开展临床试验。在中国，几项利用瑞德西韦治疗2019-nCoV患者的临床试验正在进行，其他的2019-nCoV患者已经按照一种有同情心的使用方案接受了这种药物治疗。
12.全文编译！我国科学家在Cell Research期刊发文指出瑞德西韦和氯喹在体外有效抑制2019-nCoV感染
doi:10.1038/s41422-020-0282-0
在一项新的研究中，来自中国科学院武汉病毒研究所和北京药理毒理研究所的研究人员在体外评估了5种受到FDA（美国食品药物管理局）批准的药物---利巴韦林、喷昔洛韦（penciclovir）、硝唑尼特（nitazoxanide）、萘莫司他（nafamostat）、氯喹（chloroquine）---和两种已知的广谱抗病毒药物瑞德西韦（remdesivir, GS-5734）和法匹拉韦（favipiravir, T-705）对2019-nCoV临床分离株的抗病毒效果。相关研究结果于2020年2月4日发表在Cell Research期刊上，论文标题为“Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro”。
萘莫司他是一种有效的MERS-CoV抑制剂，可阻止膜融合，可抑制2019-nCoV感染（EC50 = 22.50 μM，CC50 > 100 μM，SI> 4.44）。硝唑尼特是一种抗原虫剂，在商业上有潜力抵抗包括人类和动物冠状病毒在内的多种病毒，它在低微摩尔浓度下抑制2019-nCoV（EC50 = 2.12 μM，CC50 > 35.53 μM，SI> 16.76）。建议对这种药物抵抗2019-nCoV感染的效果开展进一步的体内评估。值得注意的是，两种化合物瑞德西韦（EC50 = 0.77 μM，CC50 > 100 μM，SI>129.87）和氯喹（EC50 = 1.13 μM，CC50> 100μM，SI > 88.50）在低微摩尔浓度下有效地阻断了这种病毒感染并显示出较高的SI。
在细胞培养物、小鼠和非人灵长类动物模型中，瑞德西韦最近被认为是一种有前景的抵抗多种RNA病毒（包括SARS-CoV和MERS-CoV）的抗病毒药物。它当前正用于治疗埃博拉病毒感染的临床开发中。瑞德西韦是一种腺苷类似物，可整合到新生病毒RNA链中并导致RNA链过早终止。 （生物谷 Bioon.com）
瑞德西韦（Remdesivir， GS-5734)是一种核苷酸模拟前药，具有广泛的抗病毒活性。它以前已在实验室实验中可保护动物免受多种病毒的感染。已有实验证实这种药物可有效治疗感染埃博拉病毒和尼帕病毒的猴子。它还被研究在人体中用于治疗埃博拉病毒病。如今有多项研究表明瑞德西韦也有望用于治疗COVID-19，而且已经开展了多项临床试验来验证瑞德西韦的安全性和疗效。
基于此，小编针对瑞德西韦在治疗冠状病毒感染方面的研究进行一番梳理，以飨读者。
1.Nature重大进展！瑞德西韦对感染SARS-CoV-2的恒河猴有效！
doi:10.1038/s41586-020-2423-5
瑞德西韦（Remdesivir， GS-5734)是一种核苷酸模拟前药，具有广泛的抗病毒活性，目前正在COVID-19临床试验中进行研究，最近获得了美国食品和药物管理局的紧急使用授权。在动物模型中，瑞德西韦治疗对MERS-CoV和SARS-CoV感染是有效的。在体外实验中，瑞德西韦抑制了SARS-CoV-2的复制。
近日来自国立卫生研究院国立过敏和传染病研究所的研究人员研究了瑞德西韦在治疗恒河猴SARS-CoV-2感染模型中的疗效，相关研究成果近日发表在Nature上，题为"Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2"。
图片来源：Nature
研究人员发现，与空白治疗的动物相比，第一次给药12小时后，接受瑞德西韦治疗的动物没有表现出呼吸系统疾病的迹象，x光片显示肺部浸润减少，支气管肺泡灌洗中病毒滴度降低。但是，瑞德西韦治疗未减少上呼吸道病毒脱落。
牺牲动物后进行尸检发现，瑞德西韦治疗的动物的肺病毒载量较低，对肺的损害也有所减少。因此，在感染早期开始瑞德西韦治疗对感染SARS-CoV-2的恒河猴有临床疗效。
2.NEJM：临床试验表明5天瑞德西韦疗程对重症COVID-19患者有益
doi:10.1056/NEJMoa2015301
根据一项新的研究中，对于不需要机械通气的重症 COVID-19 患者来说，5 天和 10 天的瑞德西韦（remdesivir）疗程似乎没有显著差异。相关研究结果于2020年5月27日在线发表在NEJM期刊上，论文标题为“Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19”。
美国华盛顿大学西雅图分校的Jason D. Goldman博士及其同事们进行了一项随机的3期临床试验，研究对象是已确诊为SARS-CoV-2病毒感染、血氧饱和度为94%或更低、有肺炎放射学证据的住院患者。共有397名患者被随机分配到接受瑞德西韦5天或10天的治疗（分别为200名和197名）。
与被随机分配到5天疗程组的患者相比，被随机分配到10天疗程组的患者在基线时的临床状况明显更差。这些研究人员发现，到第14天时，在5天疗程组和10天疗程组中，64%和54%的患者在顺序量表（ordinal scale）上分别出现了2分或更多的临床改善。10天疗程组的患者在第14天时的临床状态分布与5天疗程组的患者在调整基线临床状态后的分布相相类似。
3.NEJM：临床试验表明瑞德西韦可显著缩短COVID-19患者的康复时间，但不能降低死亡率
doi:10.1056/NEJMoa2007764
根据一项临床试验的完整结果，抗病毒药物瑞德西韦（remdesivir）缩短了COVID-19患者的康复时间。三周前，美国顶级传染病专家表示这种药物具有“明确的”好处。这项临床试验由美国国家过敏症与传染病研究所（NIAID）完成。相关研究结果于2020年5月22日在线发表在著名医学期刊New England Journal of Medicine上，论文标题为“Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report”。
图片来自New England Journal of Medicine, 2020, doi:10.1056/NEJMoa2007764。
这项临床研究发现，在对10个国家1000多名患者进行的临床试验中，与安慰剂相比，连续10天每天静脉注射瑞德西韦后，住院的COVID-19患者的康复速度加快了。
4月29日，NIAID主任Anthony Fauci表示，初步证据表明，瑞德西韦“在缩短康复时间方面具有明确、显著和积极的作用”。
4.全文编译！我国科学家从结构上揭示瑞德西韦抑制新冠病毒RNA依赖性RNA聚合酶机制
doi:10.1126/science.abc1560
SARS-CoV-2是一种正链RNA病毒。它的复制是由病毒非结构蛋白（nsp）的多亚基复制/转录复合物介导的。这种复合物的核心成分是RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的催化亚基（nsp12）。nsp12本身几乎没有什么活性，其功能需要包括nsp7和nsp8在内的辅助因子，这些辅助因子可以增加RdRp的模板结合和持续合成能力。RdRp也被提出是一类称为核苷酸类似物的抗病毒药物---包括瑞德西韦（remdesivir, 也称为GS-5734）---的靶点，其中瑞德西韦是一种前体药物，在细胞内可转化为三磷酸形式的活性药物。因此，RdRp一直是结构生物学研究的重点。科学家们已解析出nsp7、nsp8以及nsp12-nsp7-nsp8复合物的结构，并提供了RdRp复合物的整体结构。然而，由于没有SARS-CoV-2 RdRp与RNA模板或核苷酸抑制剂所形成的复合物的结构，药物发现工作受到阻碍。
在一项新的研究中，来自中国科学院、浙江大学、清华大学、北京协和医院、无锡佰翱得生物科学有限公司、上海交通大学和浙江省免疫与炎症疾病重点实验室的研究人员解析出SARS-CoV-2 RdRp复合物在apo形式（apo form）下以及与模板-引物RNA和抗病毒药物瑞德西韦（Remdesivir）结合在一起时的两种低温电镜结构。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“Structural basis for inhibition of the RNA-dependent RNA polymerase from SARS-CoV-2 by remdesivir”。
COVID-19大流行已经在全球范围内造成了情感上的痛苦和经济负担。对病毒生命周期至关重要的酶，因其与宿主蛋白不同，是很好的抗病毒药物靶点。在病毒酶中，RdRp是现有许多核苷酸类药物的主要靶点。在这篇论文中，这些研究人员报道了SARS-CoV-2 RdRp复合物的apo形式以及与模板-引物RNA和活性形式的雷德西韦结合在一起时的结构。这些结构揭示了模板-引物RNA是如何被这种酶识别的，以及瑞德西韦如何抑制链的延伸。结构比较和序列比对表明，RdRp识别底物RNA和瑞德西韦抑制RdRp的模式在不同的RNA病毒中高度保守，这为设计基于核苷酸类似物的广谱抗病毒药物提供了基础。此外，这些结构为现有的核苷酸类药物（包括强效的EIDD-2801）的建模和修饰提供了一个坚实的模板。总之，这些观察结果为设计更强效的抑制剂来对抗SARS-CoV-2的恶性感染提供了合理的基础。
5.bioRxiv：人肺细胞和小鼠实验证实瑞德西韦高效抑制SARS-CoV-2的RNA聚合酶表达！
doi:10.1101/2020.04.27.06427
来自北卡罗来纳大学教堂山分校等单位的研究人员近日报告了瑞德西韦--腺苷类似物的一种单磷酸氨基甲酯前药可以强有力地抑制SARS-CoV-2在人类肺细胞和主气道上皮细胞中复制 (EC50 = 0.01μM)。研究人员在Vero E6细胞实验中观察到的抑制病毒活性相对较弱，研究人员认为这是由于细胞低代谢瑞德西韦的能力较弱。
为了快速评估体内疗效，研究人员设计了一个嵌合SARS-CoV病毒，这种病毒可以编码SARS-CoV-2的依赖RNA的RNA聚合酶--瑞德西韦的作用靶点。在嵌合病毒感染的小鼠中，与对照组的动物相比，瑞德西韦治疗显着减少了肺病毒载量，改善了肺功能。
总的来说，这些数据证明瑞德西韦在体内外对SARS-CoV-2具有较强的抑制活性，为进一步进行COVID-19治疗的临床试验提供了依据。这是在204个连续和原始的人类肺培养中首次严格证明SARS-CoV-2的有效抑制作用，也是首次研究表明瑞德西韦对小鼠SARS CoV-2的有效抑制作用。相关研究成果于近日发表在预印本平台bioRxiv上，题目为"Remdesivir potently inhibits SARS-CoV-2 in human lung cells and chimeric SARS-CoV expressing the SARS-CoV-2 RNA polymerase in mice"。
6.bioRxiv：瑞德西韦可能会显著损伤生殖能力！我国科学家发现瑞德西韦显著降低雄性小鼠精子数量和质量！
doi:10.1101/2020.04.21.050104
瑞德西韦（GS-5734）作为一种新型的、有前景的COVID-19药物，其对哺乳动物生殖系统的生物学影响尚未得到系统的研究。因此深圳市妇幼保健医院生殖医学部、深圳市第二人民医院转化医学研究所和深圳大学医学部第一附属医院的研究人员开展了一项研究对瑞德西韦对小鼠精子质量和精子发生的影响，相关研究成果近日发布在预印本平台bioRxiv上，研究题为"A preliminary study on the reproductive toxicity of GS-5734 on male mice"。
研究人员根据报道合成了瑞德西韦。然后将28只成年雄性小鼠随机分为4组(每组7只)。第1组设为对照组，1、2、3和4组的每只小鼠每天分别通过腹腔注射0、10、50、150μg瑞德西韦，一共注射了10天。在最后一次注射后第7天，研究人员收集了睾丸和附睾尾进行HE染色以及精子浓度、活力、形态分析。
研究人员发现，接受瑞德西韦治疗后，雄性小鼠的精子总数和活动精子率呈下降趋势，异常精子率呈上升趋势。与对照组相比，日剂量为150μg每只小鼠的治疗导致精子浓度和活性显着下降，同时异常精子率显着增加；日剂量为50μg每只小鼠的治疗会显着降低精子能动性，同时增加异常精子率。对睾丸和附睾的组织的HE染色显示随着瑞德西韦剂量增加，小鼠的精子发生水平显着恶化，尤其是最高剂量组的小鼠。
7.JBC：新研究表明瑞德西韦可高效抑制SARS-CoV-2病毒复制
doi:10.1074/jbc.RA120.013679
新型冠状病毒SARS-CoV-2（之前称为2019-nCoV）导致2019年冠状病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。在一项新的研究中，来自加拿大阿尔伯塔大学的研究人员发现药物瑞德西韦（remdesivir, 也称为GS-5734）在阻止SARS-CoV-2复制机制方面非常有效。相关研究结果于2020年4月13日在线发表在Journal of Biological Chemistry期刊上，论文标题为“Remdesivir is a direct-acting antiviral that inhibits RNA-dependent RNA polymerase from severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 with high potency”。论文通讯作者为阿尔伯塔大学医学微生物学与免疫学系主任Matthias Götte博士。
图片来自mBio, 2018, doi:10.1128/mBio.00221-18。
Götte实验室的这项新的研究展示了瑞德西韦是如何通过模拟冠状病毒的构成单元（building block，这里指的是核苷酸）来欺骗这种病毒的。Götte解释说，“这些冠状病毒RNA聚合酶很马虎，它们被骗了，因此这种抑制剂会被多次整合，冠状病毒无法再复制。”
8.bioRxiv：中国科学家揭示瑞德西韦抑制SARS-CoV-2的结构基础
doi:10.1101/2020.04.08.032763
由SARS-CoV-2引起的2019年冠状病毒病(COVID-19)大流行已成为全球危机。SARS-CoV-2的复制需要依赖病毒RNA的RNA聚合酶(RdRp)，这是抗病毒药物瑞德西韦的直接靶点。
来自中国科学院上海药物研究所、浙江大学医学院、清华大学等单位的研究人员近日在预印本平台bioRxiv上发表未经同行评议的研究结果，以2.5-2.8 ？的分辨率揭示了SARS-CoV-2 RdRp以apo形式存在的结构以及SARS-CoV-2 RdRp与50碱基模板引物RNA形成的复合物的结构，研究题为"Structural Basis for the Inhibition of the RNA-Dependent RNA Polymerase from SARS-CoV-2 by Remdesivir"。
研究人员发现，SARS-CoV-2 RdRp和50碱基模板引物RNA形成的复合物的结构表明，部分双链RNA模板被插入到RdRp的中心通道，其中瑞德西韦被插入第一个复制的碱基对，从而导致链增长被终止。
9.NEJM：临床试验初步表明瑞德西韦可导致68%的重度COVID-19患者出现临床改善
doi:10.1056/NEJMoa2007016
瑞德西韦（remdesivir, 也称为GS-5734）是核苷酸类似物的前体药物（prodrug），它在细胞内代谢为抑制病毒RNA聚合酶的三磷酸腺苷类似物。瑞德西韦对包括线状病毒（比如埃博拉病毒）和冠状病毒（比如SARS-CoV和中东呼吸综合征冠状病毒[MERS-CoV]）在内的几种病毒家族的成员具有广谱活性，并且已在非临床模型中对这些冠状病毒显示出预防性和治疗性的功效。体外测试还显示，瑞德西韦具有抗SARS-CoV-2的活性。根据包括健康志愿者和因急性埃博拉病毒感染而接受治疗的患者在内的大约500人的经验报告，瑞德西韦似乎具有良好的临床安全性。
在一项新的临床研究中，来自美国、日本、意大利、法国、加拿大、西班牙、荷兰和奥地利的研究人员描述了在同情使用的基础上接受瑞德西韦治疗重症COVID-19住院患者的临床结果。相关研究结果于2020年4月10日发表在NEJM期刊上，论文标题为“Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19”。
迄今为止，尚无疗法证明对COVID-19患者有效。这项初步的临床研究描述了一小群患有重度COVID-19并接受瑞德西韦治疗的患者的临床结果。尽管来自多个正在进行的随机对照临床试验的数据很快将提供有关瑞德西韦治疗COVID-19的安全性和有效性的更多信息，但是在这种同情使用方案中观察到的结果是目前可获得的最佳数据。具体而言，在68％的患者中观察到了氧气支持状态的改善，中位随访18天的总死亡率为13％。
对这项临床研究的结果的解释受限于患者队列的规模较小，随访时间相对较短，由于这种同情使用方案的性质而导致的潜在数据丢失，缺乏有关最初治疗的8例患者的信息以及缺乏随机对照组。尽管随机对照组的缺乏无法得出明确的结论，但是与文献中的同期队列（一般护理据预计与这项临床研究中的患者队列相一致）比较表明瑞德西韦在重度COVID-19患者中可能具有临床益处。但是，其他因素也可能导致结果差异，包括支持性治疗的类型（比如，伴随用药或通气方式的变化）以及机构治疗方案和住院门槛的差异。此外，使用有创通气作为疾病严重程度的一种指标可能会受到在特定位置呼吸机使用状况的影响。不过基于这些非对照数据的发现将会给正在进行的利用瑞德西韦治疗COVID-19的随机、安慰剂对照临床试验提供有用的信息。
10.J Biol Chem：研究揭示瑞德西韦为什么可能治疗新型冠状病毒！
doi:10.1074/jbc.AC120.013056
阿尔伯塔大学的一组研究人员发现了为什么药物瑞德西韦在治疗引起中东呼吸综合征(MERS)和严重急性呼吸综合征(SARS)的冠状病毒方面是有效的，他们期望它可能也可以有效地治疗感染了新的COVID-19毒株的患者。
病毒学家Matthias Gtte说："即使你知道某种药物有效，但如果你不知道它是如何起作用的，那它可能就是一个危险信号。如果你确切地知道它是如何作用于目标的，这是令人安心的。我们知道这种药物可以治疗不同的冠状病毒，比如中东呼吸综合征和非典，我们也知道这种新型冠状病毒和非典非常相似。因此，我谨慎乐观地认为，我们团队在瑞德西韦和MERS上发现的结果将与COVID-19类似。"
11.PNAS：新研究表明瑞德西韦可阻止猴子感染冠状病毒MERS-CoV
doi:10.1073/pnas.1922083117
在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院的研究人员报道实验性抗病毒药物瑞德西韦（remdesivir, 也称为GS-5734）成功地阻止遭受中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒（MERS-CoV）感染的恒河猴因这种病毒感染而患病。在感染之前给予瑞德西韦可预防它们患病，而在它们被感染后，给予这种药物可改善它们的病情。相关研究结果于2020年2月13日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Prophylactic and therapeutic remdesivir (GS-5734) treatment in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection”。
附在受感染细胞表面的MERS-CoV病毒颗粒的彩色扫描电子显微图，图片来自NIAID-Frederick。
这些研究人员指出这些有前景的研究结果支持利用瑞德西韦针对MERS-CoV和2019-nCoV开展临床试验。在中国，几项利用瑞德西韦治疗2019-nCoV患者的临床试验正在进行，其他的2019-nCoV患者已经按照一种有同情心的使用方案接受了这种药物治疗。
12.全文编译！我国科学家在Cell Research期刊发文指出瑞德西韦和氯喹在体外有效抑制2019-nCoV感染
doi:10.1038/s41422-020-0282-0
在一项新的研究中，来自中国科学院武汉病毒研究所和北京药理毒理研究所的研究人员在体外评估了5种受到FDA（美国食品药物管理局）批准的药物---利巴韦林、喷昔洛韦（penciclovir）、硝唑尼特（nitazoxanide）、萘莫司他（nafamostat）、氯喹（chloroquine）---和两种已知的广谱抗病毒药物瑞德西韦（remdesivir, GS-5734）和法匹拉韦（favipiravir, T-705）对2019-nCoV临床分离株的抗病毒效果。相关研究结果于2020年2月4日发表在Cell Research期刊上，论文标题为“Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro”。
萘莫司他是一种有效的MERS-CoV抑制剂，可阻止膜融合，可抑制2019-nCoV感染（EC50 = 22.50 μM，CC50 > 100 μM，SI> 4.44）。硝唑尼特是一种抗原虫剂，在商业上有潜力抵抗包括人类和动物冠状病毒在内的多种病毒，它在低微摩尔浓度下抑制2019-nCoV（EC50 = 2.12 μM，CC50 > 35.53 μM，SI> 16.76）。建议对这种药物抵抗2019-nCoV感染的效果开展进一步的体内评估。值得注意的是，两种化合物瑞德西韦（EC50 = 0.77 μM，CC50 > 100 μM，SI>129.87）和氯喹（EC50 = 1.13 μM，CC50> 100μM，SI > 88.50）在低微摩尔浓度下有效地阻断了这种病毒感染并显示出较高的SI。
在细胞培养物、小鼠和非人灵长类动物模型中，瑞德西韦最近被认为是一种有前景的抵抗多种RNA病毒（包括SARS-CoV和MERS-CoV）的抗病毒药物。它当前正用于治疗埃博拉病毒感染的临床开发中。瑞德西韦是一种腺苷类似物，可整合到新生病毒RNA链中并导致RNA链过早终止。 （生物谷 Bioon.com）
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