Science：重大突破！揭示单个鸟苷酸决定着HIV RNA基因组的命运
来源：本站原创 2020-05-04 11:39
2020年5月4日讯/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒（HIV, 也称为艾滋病病毒）感染了100多万美国人和全球4000万人。一项针对HIV病毒结构的新研究揭示出一个有前景的新药物靶标可用于靶向HIV感染。它发现HIV感染的细胞可以通过两种不同的方式读取这种病毒的遗传密码。结果就是被感染的细胞制造出这种病毒RNA的两种不同形式。相关研究结果发表在20
2020年5月4日讯/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒（HIV, 也称为艾滋病病毒）感染了100多万美国人和全球4000万人。一项针对HIV病毒结构的新研究揭示出一个有前景的新药物靶标可用于靶向HIV感染。它发现HIV感染的细胞可以通过两种不同的方式读取这种病毒的遗传密码。结果就是被感染的细胞制造出这种病毒RNA的两种不同形式。相关研究结果发表在2020年4月24日的Science期刊上，论文标题为“Structural basis for transcriptional start site control of HIV-1 RNA fate”。
HIV-1 RNA基因组的转录本既可以经剪接后翻译成病毒蛋白，也可以作为子代基因组被包装成新的病毒颗粒。所选择的路径取决于这种转录本是否在5′末端含有一个鸟苷酸（1G）还是两个或三个鸟苷酸（2G或3G）。这项新的研究利用核磁共振光谱学研究发现1G转录本（即5′末端仅含有一个鸟苷酸的HIV-1 RNA基因组转录本）采用二聚体结构，该结构封存了翻译和剪接所需的末端帽，但暴露了与HIV-1 Gag蛋白结合的位点，其中Gag蛋白在病毒组装过程中招募HIV-1 RNA基因组。反之，2G或3G转录本可以接触到这个末端帽，但Gag结合位点被封存。因此，单个鸟苷酸作为一个构象开关，决定了HIV-1转录本的命运。
论文第一作者Joshua Brown说，“这种功能的多样性对于这种病毒在体内复制是必不可少的。这种病毒必须在两种形式的RNA之间保持适当的平衡。几十年来，科学界已经知道HIV RNA存在两种不同的结构形式，只是不知道是什么控制了这种平衡。我们发现单个核苷酸产生巨大的影响，这是理解HIV如何发挥作用的一个观念转变。”
Brown说，最关键的是，“你可以想象一下，如果你想要开发一种靶向HIV遗传密码这个特定位点并使得它仅处于一种结构形式的药物，那么理论上，这可以阻止这种病毒的进一步感染。”
新的轨迹
论文共同作者、美国马里兰大学巴尔的摩分校的Issac Chaudry说，“我们如今正在研究的事情之一是测试不同的可以改变这两种结构形式之间平衡的分子，从而有可能开发出治疗HIV感染的疗法。”
这项激动人心的研究工作来自于马里兰大学巴尔的摩分校杰出大学教授Michael Summers领导的一个研究团队。数十年来，Summers一直在开展关于HIV的突破性研究。通常情况下，Summers团队的研究重点是基础科学。
Brown说，“药物发现并不是Summers实验室通常的研究方向，但这是在一个非常有吸引力的领域里有如此有影响力的发现，我们主动开始研究它。但我们仍然处于非常早期的阶段。”
为更多患者提供更有效的疗法
得益于过去几十年来对HIV的大量研究，如今艾滋病（AIDS）已经成为一种可以控制的疾病。然而，治疗方法可能会带来副作用，药物治疗方案较为复杂，而且对于有其他疾病（如肝脏或肾脏问题）的患者来说，治疗选择可能会受到限制。
许多疗法，即使是以单一药丸的形式出现，也包含几种针对HIV病毒复制周期的不同阶段的药物。这是必要的，这是因为HIV的遗传密码由RNA构成，会快速地发生突变。这使得这种病毒能够适应并对目前的HIV疗法产生抗药性。如果一种药物靶向的HIV位点在特定患者中发生了突变，那么它可能不再对这些患者有效。通过同时使用几种药物，治疗方案更有可能持续作用更长时间。
但是这项新研究所关注的HIV RNA基因组区域是“高度保守的”。论文共同作者Ghazal Becker解释道，这意味着这个区域发生的突变率要比其他地方低。结果就是“靶向这个区域的药物有更多的机会在更长时间内有效。”
这也可能意味着，一种药物就足够了，患者无需使用几种药物来治疗疾病。论文共同作者Aishwarya Iyer 说，“如果你靶向一个保守区域，那么你有可能开发出一种只使用一种药物的治疗方案。它可能会有更少的副作用，并且可能为不同健康状况的人提供更多的治疗选择。”
拓展研究视野
这项新的研究为Brown团队和其他研究人员带来了一系列的机会。Brown 说，“我们很想看看其他实验室会如何解释我们的结果，在此基础上进行扩展，并有可能发现这种类型的RNA功能的其他应用。”
这些未来的结果和它们所导致的任何新疗法都可能产生重大影响。论文共同作者Hannah Carter说，“每当我们得到一种针对HIV的新药物，我们就会成倍地提高个人找到一种对他们有效的药物的几率，而且对这种药物产生抗药性的可能性就会降低一点。每一种新药问世都是对HIV患者生活的重大改善。”
这项研究可能产生的影响可能并不局限于HIV。Carter补充道，“一些HIV研究为我们如何理解冠状病毒奠定了基础。针对HIV的所有基础科学研究最终都会对整个病毒学产生涟漪效应。”
这种涟漪效应可能带来更深远的影响。Chaudry说，“单个核苷酸差异改变了长数千个核苷酸的HIV RNA的结构和功能的想法可能会开启细胞生物学的一个全新的方面。哺乳动物的基因有可能以类似的方式运作，而且这整个机制可能也适用于其他人类基因。我认为，这种观念转变可能为RNA生物学提供一个新的视角。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Joshua D. Brown et al. Structural basis for transcriptional start site control of HIV-1 RNA fate. Science, 2020, doi:10.1126/science.aaz7959.
2.Breakthrough discovery in HIV research opens path to new, better therapies
https://medicalxpress.com/news/2020-04-breakthrough-discovery-hiv-path-therapies.html
HIV-1 RNA基因组的转录本既可以经剪接后翻译成病毒蛋白，也可以作为子代基因组被包装成新的病毒颗粒。所选择的路径取决于这种转录本是否在5′末端含有一个鸟苷酸（1G）还是两个或三个鸟苷酸（2G或3G）。这项新的研究利用核磁共振光谱学研究发现1G转录本（即5′末端仅含有一个鸟苷酸的HIV-1 RNA基因组转录本）采用二聚体结构，该结构封存了翻译和剪接所需的末端帽，但暴露了与HIV-1 Gag蛋白结合的位点，其中Gag蛋白在病毒组装过程中招募HIV-1 RNA基因组。反之，2G或3G转录本可以接触到这个末端帽，但Gag结合位点被封存。因此，单个鸟苷酸作为一个构象开关，决定了HIV-1转录本的命运。
图片来自CC0 Public Domain。
论文第一作者Joshua Brown说，“这种功能的多样性对于这种病毒在体内复制是必不可少的。这种病毒必须在两种形式的RNA之间保持适当的平衡。几十年来，科学界已经知道HIV RNA存在两种不同的结构形式，只是不知道是什么控制了这种平衡。我们发现单个核苷酸产生巨大的影响，这是理解HIV如何发挥作用的一个观念转变。”
Brown说，最关键的是，“你可以想象一下，如果你想要开发一种靶向HIV遗传密码这个特定位点并使得它仅处于一种结构形式的药物，那么理论上，这可以阻止这种病毒的进一步感染。”
新的轨迹
论文共同作者、美国马里兰大学巴尔的摩分校的Issac Chaudry说，“我们如今正在研究的事情之一是测试不同的可以改变这两种结构形式之间平衡的分子，从而有可能开发出治疗HIV感染的疗法。”
这项激动人心的研究工作来自于马里兰大学巴尔的摩分校杰出大学教授Michael Summers领导的一个研究团队。数十年来，Summers一直在开展关于HIV的突破性研究。通常情况下，Summers团队的研究重点是基础科学。
Brown说，“药物发现并不是Summers实验室通常的研究方向，但这是在一个非常有吸引力的领域里有如此有影响力的发现，我们主动开始研究它。但我们仍然处于非常早期的阶段。”
为更多患者提供更有效的疗法
得益于过去几十年来对HIV的大量研究，如今艾滋病（AIDS）已经成为一种可以控制的疾病。然而，治疗方法可能会带来副作用，药物治疗方案较为复杂，而且对于有其他疾病（如肝脏或肾脏问题）的患者来说，治疗选择可能会受到限制。
许多疗法，即使是以单一药丸的形式出现，也包含几种针对HIV病毒复制周期的不同阶段的药物。这是必要的，这是因为HIV的遗传密码由RNA构成，会快速地发生突变。这使得这种病毒能够适应并对目前的HIV疗法产生抗药性。如果一种药物靶向的HIV位点在特定患者中发生了突变，那么它可能不再对这些患者有效。通过同时使用几种药物，治疗方案更有可能持续作用更长时间。
但是这项新研究所关注的HIV RNA基因组区域是“高度保守的”。论文共同作者Ghazal Becker解释道，这意味着这个区域发生的突变率要比其他地方低。结果就是“靶向这个区域的药物有更多的机会在更长时间内有效。”
这也可能意味着，一种药物就足够了，患者无需使用几种药物来治疗疾病。论文共同作者Aishwarya Iyer 说，“如果你靶向一个保守区域，那么你有可能开发出一种只使用一种药物的治疗方案。它可能会有更少的副作用，并且可能为不同健康状况的人提供更多的治疗选择。”
拓展研究视野
这项新的研究为Brown团队和其他研究人员带来了一系列的机会。Brown 说，“我们很想看看其他实验室会如何解释我们的结果，在此基础上进行扩展，并有可能发现这种类型的RNA功能的其他应用。”
这些未来的结果和它们所导致的任何新疗法都可能产生重大影响。论文共同作者Hannah Carter说，“每当我们得到一种针对HIV的新药物，我们就会成倍地提高个人找到一种对他们有效的药物的几率，而且对这种药物产生抗药性的可能性就会降低一点。每一种新药问世都是对HIV患者生活的重大改善。”
这项研究可能产生的影响可能并不局限于HIV。Carter补充道，“一些HIV研究为我们如何理解冠状病毒奠定了基础。针对HIV的所有基础科学研究最终都会对整个病毒学产生涟漪效应。”
这种涟漪效应可能带来更深远的影响。Chaudry说，“单个核苷酸差异改变了长数千个核苷酸的HIV RNA的结构和功能的想法可能会开启细胞生物学的一个全新的方面。哺乳动物的基因有可能以类似的方式运作，而且这整个机制可能也适用于其他人类基因。我认为，这种观念转变可能为RNA生物学提供一个新的视角。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Joshua D. Brown et al. Structural basis for transcriptional start site control of HIV-1 RNA fate. Science, 2020, doi:10.1126/science.aaz7959.
2.Breakthrough discovery in HIV research opens path to new, better therapies
https://medicalxpress.com/news/2020-04-breakthrough-discovery-hiv-path-therapies.html
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