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Science子刊:揭示JAK抑制剂诱导骨修复机制

来源:本站原创 2020-02-16 12:04

2020年2月16日讯/生物谷BIOON/---Janus激酶(JAK)介导的细胞因子信号转导已成为治疗类风湿关节炎等炎症性疾病的一个重要治疗靶标。作为一类药物,Janus激酶(JAK)抑制剂可减轻炎症,并且两种JAK抑制剂托法替尼(tofacitinib)和巴瑞替尼(baricitinib)已被批准用于治疗类风湿关节炎。关节周围骨侵蚀在类风湿关节炎的发病中起重要作用。不过,尽管JAK抑制剂的免疫调节方面是明确的,但是当前对JAK抑制剂如何影响骨稳态的了解是有限的。

在一项新的研究中,德国研究人员评估了托法替尼和巴瑞替尼对(i)处于稳态条件下的小鼠;(ii)因雌激素缺乏(卵巢切除术)而导致骨质流失的小鼠;(iii)因炎症(关节炎)而导致骨质流失的小鼠中的骨表型的影响,以评价JAK抑制剂对骨代谢的影响是否需要非炎性/炎性刺激(noninflammatory/inflammatory challenge)。相关研究结果发表在2020年2月12日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“JAK inhibition increases bone mass in steady-state conditions and ameliorates pathological bone loss by stimulating osteoblast function”。
托法替尼(tofacitinib)化学结构式。

在这三种小鼠模型中,JAK抑制剂均增加了骨量(bone mass),这与血清中RANKL/骨保护素的比例下降相一致。

这些研究人员在体外分析了托法替尼和巴瑞替尼对破骨细胞(osteoclast)和成骨细胞(osteoblast)分化的影响。他们发现JAK抑制剂显著增加了成骨细胞功能(P <0.05),但对破骨细胞没有直接作用。

此外,在暴露于JAK抑制剂的成骨细胞中进行了mRNA测序和创新途径分析(ingenuity pathway analysis,编者注:指的是一款通路分析软件,可进行网络分析、核心通路分析、上游调控因子分析、疾病及功能分析等),并揭示了成骨细胞功能标志物(如骨钙蛋白和Wnt信号)的强劲上调。JAK抑制剂的合成代谢作用可通过让β-catenin保持稳定来说明。在类风湿关节炎患者中,JAK抑制剂可以诱导骨合成代谢作用,这可以通过关节炎骨侵蚀受到修复得以证实。

这些研究结果表明JAK抑制剂通过改变基因表达和增加成骨细胞的活性来诱导骨修复,它们有望作为潜在的骨合成代谢促进剂(osteoanabolics)。这些结果支持JAK抑制剂是增强成骨细胞功能和骨形成的一种有效的治疗性药物。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Susanne Adam et al. JAK inhibition increases bone mass in steady-state conditions and ameliorates pathological bone loss by stimulating osteoblast function. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aay4447.
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