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Science子刊:抑制MSUT2有望保护大脑免受tau蛋白异常堆积引起的损伤

来源:本站原创 2019-12-28 09:11

2019年12月28日讯/生物谷BIOON/---在靶向阿尔茨海默病中的β淀粉样蛋白(Aβ)斑块堆积的临床试验近期遭遇失败之后,人们将更多的注意力集中在错误折叠的tau蛋白上,其中tau是导致痴呆症的脑部疾病的另一元凶。像Aβ一样,tau在阿尔茨海默病中堆积并造成脑细胞损伤。但是,靶向tau的临床试验数量少得多,这部分上归因于很难找到靶向tau的药物。

在一项新的研究中,来自美国华盛顿大学医学院和退伍军人事务部普吉特海湾保健系统等研究机构的研究人员发现通过抑制一种称为MSUT2(mammalian suppressor of tauopathy 2)的基因来靶向异常的tau 蛋白显示出了希望。他们得出的结论是只要一种称为PABPN1(PolyA Binding Protein Nuclear 1)的RNA结合蛋白并未耗尽,抑制MSUT2就可能保护人们免受阿尔茨海默病。MSUT2和PABPNI通常会密切配合以调节大脑中tau的生物学特性。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“Activity of the poly(A) binding protein MSUT2 determines susceptibility to pathological tau in the mammalian brain”。
小鼠大脑中的tau蛋白缠结物,图片来自UW Medicine。

论文通讯作者、华盛顿大学医学院医学研究副教授Brian Kraemer说,“如果能够在抑制MSUT2的同时不影响PABN1,那么就可阻止tau病理学的影响。”

他说,“制药公司对Aβ的研发投入了大量资金,但到目前为止,这些努力还没有推动痴呆症治疗的发展。我认为这个领域需要考虑同时靶向Aβ和tau,这是因为Aβ和tau蛋白共同作用以杀死阿尔茨海默病中的神经元。”

论文共同第一作者、退伍军人事务部普吉特海湾保健系统西雅图生物医学与临床研究所研究员Jeanna Wheeler说,这项研究的新颖之处在于发现了MSUT2基因的作用。

她说,“我们最初以完全无偏见的方式发现了MSUT2,采用的方法是寻找可以使得线虫对病理性tau蛋白产生抵抗性的物质。如今,我们证实这个基因也可以影响小鼠中的tau毒性,而且人类阿尔茨海默病患者中的MSUT2也存在差异。如果在未来我们可以使用MSUT2作为药物靶标,那么这将是一种治疗阿尔茨海默病和其他相关疾病的全新方法。”

这项新的研究还使得人们更加关注tau病理学特性在阿尔茨海默病中的作用。

健康的人类大脑包含数百亿个可以加工和传递信息的神经元。通过破坏这些神经元之间的通讯,阿尔茨海默病会导致神经元功能丧失和细胞死亡。

先前的研究已表明阿尔茨海默病患者体内的tau异常堆积与认知能力下降密切相关,但Aβ却并不如此。一些痴呆症,比如额颞叶变性,可能只有异常的tau沉积而没有Aβ沉积。

Kraemer说,“如果能独自地保护大脑免受tau损伤,那么就可能为阿尔茨海默病患者带来巨大的好处。同样地,靶向与阿尔茨海默病相关的缠结性痴呆症---比如额颞叶变性---中的tau几乎肯定对患者有益。”

这项研究是在这些研究人员的先前研究---它使用秀丽隐杆线虫得出了非常类似的结果---的基础上进行的。线虫会在三天内从卵子变成成虫,这样就更容易在生物学上进行快速老化的实验。尽管线虫没有复杂的认知功能,但是它们的活动受到tau堆积的影响。他们发现他们可以通过敲除线虫sut-2基因来治愈它们。

这项新的研究将这种实验在小鼠中开展,它们与人类的进化距离要比线虫与人类之间的进化距离小得多。

这些研究人员敲除了小鼠中的MSUT2基因,从而阻止了杀死脑细胞的tau缠结物形成。这也减轻了学习和记忆问题。

这些研究人员在研究来自阿尔茨海默病患者的尸体解剖脑样本时发现病情更为严重的患者既缺乏MSUT2蛋白,也缺乏它的伴侣蛋白PABPN1。这一发现表明失去MSUT2-PABPN1蛋白伴侣关系的神经元可能会在患者的一生中死亡。

此外,缺乏MSUT2但具有正常PABPN1的小鼠强有力抵抗异常的tau堆积和由此引起的脑退化。因此,这些研究人员得出结论,对tau异常堆积的人提供帮助的关键是在保留PABPN1活性的同时阻断MSUT2。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Jeanna M. Wheeler et al. Activity of the poly(A) binding protein MSUT2 determines susceptibility to pathological tau in the mammalian brain. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aao6545.

2.Alzheimer's study shows promise in protecting brain from tau
https://medicalxpress.com/news/2019-12-alzheimer-brain-tau.html
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