两篇Science子刊指出阻断星形胶质细胞中的TGF-β受体有望治疗阿尔茨海默病和癫痫
来源：本站原创 2019-12-26 11:39
2019年12月26日讯/生物谷BIOON/---抑制大脑炎症的药物可能能够减缓甚至逆转随着年龄增长而引起的认知能力下降。在第一项新的研究中，美国加州大学伯克利分校整合生物学教授Daniela Kaufer博士和以色列班古里昂大学的Alon Friedman博士及其同事们报道给予一种这样的药物的老年小鼠出现大脑炎症的迹象更少，并且能够更好地学习新的任务，几乎
2019年12月26日讯/生物谷BIOON/---抑制大脑炎症的药物可能能够减缓甚至逆转随着年龄增长而引起的认知能力下降。在第一项新的研究中，美国加州大学伯克利分校整合生物学教授Daniela Kaufer博士和以色列班古里昂大学的Alon Friedman博士及其同事们报道给予一种这样的药物的老年小鼠出现大脑炎症的迹象更少，并且能够更好地学习新的任务，几乎与年龄只有它们一半的小鼠一样熟练。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Blood-brain barrier dysfunction in aging induces hyperactivation of TGFβ signaling and chronic yet reversible neural dysfunction”。
论文通讯作者、加州大学伯克利分校整合生物学教授Daniela Kaufer说，“我们倾向于用看待神经退化的方式来看待年老的大脑：衰老涉及功能丧失和细胞死亡。但是我们的新数据从一种不同的角度说明年老大脑为何运作不佳：这正是因为这种炎症负荷（inflammatory load）的‘迷雾（fog）’。但是，当移除这种炎症迷雾（inflammatory fog）时，年老的大脑在几天之内就像年轻的大脑一样。就大脑存在的可塑性而言，这是一个非常非常乐观的发现。我们可以逆转大脑衰老。”
这种在小鼠身上的治疗成功支持了一种全新的观点，即是什么导致了经常伴随衰老而来的精神错乱和痴呆。越来越多的研究表明，随着年龄的增长，阻止血液中的分子或传染性有机体渗入到大脑中的过滤系统（即所谓的血脑屏障）出现渗漏，这就使得导致严重和一连串细胞死亡的化学物进入到大脑中。根据Friedman的磁共振成像（MRI）研究，在70岁以后，将近60％的成年人具有出现渗漏的血脑屏障。
在第二项新的研究中，Kaufer、Friedman和班古里昂大学的Dan Milikovsky及其同事们发现由渗漏的血脑屏障引起的炎症迷雾改变了小鼠大脑的正常节律，导致了类似微癫痫发作的事件，即海马体内正常节律的短暂停顿，这可能会产生在诸如阿尔茨海默病之类的退化性脑部疾病中出现的一些症状。脑电图（EEG）显示，在患有癫痫和认知功能障碍(包括阿尔茨海默病和轻度认知障碍)的人群中，也存在类似的脑波干扰或阵发性慢波事件。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Paroxysmal slow cortical activity in Alzheimer’s disease and epilepsy is associated with blood-brain barrier dysfunction”。
总之，这两篇论文为医生们提供了两种生物标志物---可通过MRI检测到的血脑屏障渗漏和可通过EEG检测到的异常大脑节律---可用于指示存在血脑屏障问题的人，以及可减缓或逆转这些后果的潜在药物。
Kaufer说，“我们如今有两种生物标志物可以准确地告诉你血脑屏障在哪里出现渗漏，因此你可以选择要治疗的患者并决定多长时间给药。你可以遵从用药方案，当血脑屏障渗漏被治愈后，就不再需要这种药物了。”
血脑屏障
长期以来，科学家们一直猜测渗漏的血脑屏障至少会在大脑损伤后造成一些组织损伤，并会随着年龄的增长而导致某些脑力下降。但是没人知道这如何实现的。
然而，在2007年，Friedman和Kaufer将这些问题与一种称为白蛋白的血液蛋白联系在一起。在2009年，他们发现白蛋白在大脑遭受创伤后渗入到大脑中时，会与称为星形胶质细胞的脑细胞中的TGF-β（TGF-β）受体结合。这会引发一系列的炎症反应，损害其他脑细胞和神经回路，从而导致下降的神经元抑制作用和增加的神经元兴奋性以及癫痫发作倾向。
他们还在小鼠中发现，用抗高血压药洛沙坦（losartan）阻断TGF-β受体可阻止大脑创伤后的癫痫发作。癫痫是脑震荡的常见后果。随后的研究揭示了在脑卒中、创伤性脑损伤和足球脑震荡后出现血脑屏障渗漏，这就将白蛋白和过度激活的TGF-β受体与这些创伤造成的损伤牢固地联系在一起。
在这两项的新研究中，Kaufer and Friedman发现，将白蛋白引入大脑中可以在一周之内使得年轻小鼠的大脑在过度兴奋性和癫痫易感性方面看起来像年老的小鼠。这些用白蛋白治疗的小鼠也像年老的小鼠一样难以走出迷宫。
Kaufer说，“当我们将白蛋白注入到年轻小鼠的大脑时，我们在以下方面重现了大脑的衰老：基因表达、炎症反应、对诱发性癫痫的适应性、癫痫发作后的死亡率和在迷宫中的表现。当我们记录它们的大脑活动时，我们发现了这些阵发性慢波事件。所有的这一切都局限于我们注入白蛋白的位点。因此，这样做就足以得到这种非常年轻的大脑的衰老表型。”
在他们对到达老年的小鼠进行基因改造使得它们的星形胶质细胞中的TGF-β受体被成功敲除之后，这些年老小鼠的大脑看起来变得年轻了。这些小鼠对诱发性癫痫的抵抗力与年轻小鼠一样，并且像年轻小鼠一样学会了走出迷宫。
加州帕洛阿尔托市的化学药剂师Barry Hart无意间提出合成一种仅阻断星形胶质细胞中的TGF-β受体和能够穿越血脑屏障的小分子药物。当他们给年老小鼠服用一种称为IPW的药物时，服用的药物剂量使得它们的TGF-β受体活性水平降低到了年轻小鼠中的水平，结果这些年老小鼠的大脑也看起来变得年轻了。它们表现出类似于年轻大脑的基因表达、减少的炎症和改善的大脑节律（即阵发性慢波事件减少）以及下降的癫痫易感性。它们还像年轻小鼠一样走出迷宫或学会了空间任务。
在分析来自人类的大脑组织时，Kaufer发现的证据表明年老大脑中存在白蛋白，而且随着年龄的增长，神经炎症和TGF-β的产生增加了。Friedman开发出一种特殊类型的MRI成像---动态对比增强（DCE）成像---来检测血脑屏障中的渗漏，并发现出现更大认知功能障碍的人发生更多的血脑屏障渗漏。
Kaufer，总的来说，这些证据表明大脑血液过滤系统的功能障碍是神经衰老的最早诱因之一。
Kaufer、Friedman和Hart成立了一家公司，旨在开发一种在临床上治愈血脑屏障的药物，并希望该药物将有助于减轻脑卒中、脑震荡或脑创伤后出现的大脑炎症，因而减轻由此导致的永久性损伤，并最终帮助表现出血脑屏障渗漏的老年痴呆症或阿尔茨海默病患者。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Vladimir V. Senatorov Jr. et al. Blood-brain barrier dysfunction in aging induces hyperactivation of TGFβ signaling and chronic yet reversible neural dysfunction. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw8283.
2.Dan Z. Milikovsky et al. Paroxysmal slow cortical activity in Alzheimer’s disease and epilepsy is associated with blood-brain barrier dysfunction. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw8954.
3.Drugs that quell brain inflammation reverse dementia
https://medicalxpress.com/news/2019-12-drugs-quell-brain-inflammation-reverse.html
图片来自Alon Friedman and Daniela Kaufer。
论文通讯作者、加州大学伯克利分校整合生物学教授Daniela Kaufer说，“我们倾向于用看待神经退化的方式来看待年老的大脑：衰老涉及功能丧失和细胞死亡。但是我们的新数据从一种不同的角度说明年老大脑为何运作不佳：这正是因为这种炎症负荷（inflammatory load）的‘迷雾（fog）’。但是，当移除这种炎症迷雾（inflammatory fog）时，年老的大脑在几天之内就像年轻的大脑一样。就大脑存在的可塑性而言，这是一个非常非常乐观的发现。我们可以逆转大脑衰老。”
这种在小鼠身上的治疗成功支持了一种全新的观点，即是什么导致了经常伴随衰老而来的精神错乱和痴呆。越来越多的研究表明，随着年龄的增长，阻止血液中的分子或传染性有机体渗入到大脑中的过滤系统（即所谓的血脑屏障）出现渗漏，这就使得导致严重和一连串细胞死亡的化学物进入到大脑中。根据Friedman的磁共振成像（MRI）研究，在70岁以后，将近60％的成年人具有出现渗漏的血脑屏障。
在第二项新的研究中，Kaufer、Friedman和班古里昂大学的Dan Milikovsky及其同事们发现由渗漏的血脑屏障引起的炎症迷雾改变了小鼠大脑的正常节律，导致了类似微癫痫发作的事件，即海马体内正常节律的短暂停顿，这可能会产生在诸如阿尔茨海默病之类的退化性脑部疾病中出现的一些症状。脑电图（EEG）显示，在患有癫痫和认知功能障碍(包括阿尔茨海默病和轻度认知障碍)的人群中，也存在类似的脑波干扰或阵发性慢波事件。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Paroxysmal slow cortical activity in Alzheimer’s disease and epilepsy is associated with blood-brain barrier dysfunction”。
总之，这两篇论文为医生们提供了两种生物标志物---可通过MRI检测到的血脑屏障渗漏和可通过EEG检测到的异常大脑节律---可用于指示存在血脑屏障问题的人，以及可减缓或逆转这些后果的潜在药物。
Kaufer说，“我们如今有两种生物标志物可以准确地告诉你血脑屏障在哪里出现渗漏，因此你可以选择要治疗的患者并决定多长时间给药。你可以遵从用药方案，当血脑屏障渗漏被治愈后，就不再需要这种药物了。”
血脑屏障
长期以来，科学家们一直猜测渗漏的血脑屏障至少会在大脑损伤后造成一些组织损伤，并会随着年龄的增长而导致某些脑力下降。但是没人知道这如何实现的。
然而，在2007年，Friedman和Kaufer将这些问题与一种称为白蛋白的血液蛋白联系在一起。在2009年，他们发现白蛋白在大脑遭受创伤后渗入到大脑中时，会与称为星形胶质细胞的脑细胞中的TGF-β（TGF-β）受体结合。这会引发一系列的炎症反应，损害其他脑细胞和神经回路，从而导致下降的神经元抑制作用和增加的神经元兴奋性以及癫痫发作倾向。
他们还在小鼠中发现，用抗高血压药洛沙坦（losartan）阻断TGF-β受体可阻止大脑创伤后的癫痫发作。癫痫是脑震荡的常见后果。随后的研究揭示了在脑卒中、创伤性脑损伤和足球脑震荡后出现血脑屏障渗漏，这就将白蛋白和过度激活的TGF-β受体与这些创伤造成的损伤牢固地联系在一起。
在这两项的新研究中，Kaufer and Friedman发现，将白蛋白引入大脑中可以在一周之内使得年轻小鼠的大脑在过度兴奋性和癫痫易感性方面看起来像年老的小鼠。这些用白蛋白治疗的小鼠也像年老的小鼠一样难以走出迷宫。
Kaufer说，“当我们将白蛋白注入到年轻小鼠的大脑时，我们在以下方面重现了大脑的衰老：基因表达、炎症反应、对诱发性癫痫的适应性、癫痫发作后的死亡率和在迷宫中的表现。当我们记录它们的大脑活动时，我们发现了这些阵发性慢波事件。所有的这一切都局限于我们注入白蛋白的位点。因此，这样做就足以得到这种非常年轻的大脑的衰老表型。”
在他们对到达老年的小鼠进行基因改造使得它们的星形胶质细胞中的TGF-β受体被成功敲除之后，这些年老小鼠的大脑看起来变得年轻了。这些小鼠对诱发性癫痫的抵抗力与年轻小鼠一样，并且像年轻小鼠一样学会了走出迷宫。
加州帕洛阿尔托市的化学药剂师Barry Hart无意间提出合成一种仅阻断星形胶质细胞中的TGF-β受体和能够穿越血脑屏障的小分子药物。当他们给年老小鼠服用一种称为IPW的药物时，服用的药物剂量使得它们的TGF-β受体活性水平降低到了年轻小鼠中的水平，结果这些年老小鼠的大脑也看起来变得年轻了。它们表现出类似于年轻大脑的基因表达、减少的炎症和改善的大脑节律（即阵发性慢波事件减少）以及下降的癫痫易感性。它们还像年轻小鼠一样走出迷宫或学会了空间任务。
在分析来自人类的大脑组织时，Kaufer发现的证据表明年老大脑中存在白蛋白，而且随着年龄的增长，神经炎症和TGF-β的产生增加了。Friedman开发出一种特殊类型的MRI成像---动态对比增强（DCE）成像---来检测血脑屏障中的渗漏，并发现出现更大认知功能障碍的人发生更多的血脑屏障渗漏。
Kaufer，总的来说，这些证据表明大脑血液过滤系统的功能障碍是神经衰老的最早诱因之一。
Kaufer、Friedman和Hart成立了一家公司，旨在开发一种在临床上治愈血脑屏障的药物，并希望该药物将有助于减轻脑卒中、脑震荡或脑创伤后出现的大脑炎症，因而减轻由此导致的永久性损伤，并最终帮助表现出血脑屏障渗漏的老年痴呆症或阿尔茨海默病患者。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Vladimir V. Senatorov Jr. et al. Blood-brain barrier dysfunction in aging induces hyperactivation of TGFβ signaling and chronic yet reversible neural dysfunction. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw8283.
2.Dan Z. Milikovsky et al. Paroxysmal slow cortical activity in Alzheimer’s disease and epilepsy is associated with blood-brain barrier dysfunction. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw8954.
3.Drugs that quell brain inflammation reverse dementia
https://medicalxpress.com/news/2019-12-drugs-quell-brain-inflammation-reverse.html
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