Nature：揭示蛋白支架在修复DNA断裂中起关键作用
来源：本站原创 2019-11-13 14:37
2019年11月13日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自丹麦哥本哈根大学的研究人员发现了某些类型的蛋白如何让受损的DNA保持稳定，从而保持DNA的功能和完整性。这一新发现也解释了某些蛋白存在先天或后天缺陷的人为何无法让他们的DNA保持稳定并患上诸如癌症之类的疾病。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Stabilization of chromatin topolo
2019年11月13日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自丹麦哥本哈根大学的研究人员发现了某些类型的蛋白如何让受损的DNA保持稳定，从而保持DNA的功能和完整性。这一新发现也解释了某些蛋白存在先天或后天缺陷的人为何无法让他们的DNA保持稳定并患上诸如癌症之类的疾病。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Stabilization of chromatin topology safeguards genome integrity”。
每天，体内的细胞分裂数百万次，要保持它们的身份，就需要母细胞无误地将完整的遗传信息传递给子细胞。这不是一项小的任务，这是因为我们的DNA不断受到环境和细胞自身代谢活动的攻击。结果就是DNA链可以在每个细胞分裂周期中至少断裂一次，并且这种频率会因某些生活方式（比如吸烟）或先天性DNA修复缺陷而增加。这就导致不可逆转的遗传损伤，并最终导致疾病，比如癌症、免疫缺陷、痴呆或发育缺陷。
如今，这些研究人员发现某些蛋白如何协调受损DNA的修复，从而确保它在不同代之间保持稳定，并阻止邻近未受损DNA受到附带损害。
简而言之，两种称为53BP1和RIF1的蛋白参与在断裂的DNA链周围构建三维“支架”。这种支架随后在局部富集特殊的修复蛋白，这些蛋白供不应求，是不出错地修复DNA所必需的。
论文共同通讯作者、哥本哈根大学诺和诺德基金会蛋白研究中心主任Jiri Lukas教授说，“这是一个独特的发现。了解身体的自然防御机制使我们能够更好地了解某些蛋白如何进行沟通和修复受损DNA。这为更好地确定DNA损害如何引起疾病和设计药物来改善对DNA不能保持稳定性的患者的治疗提供了机会。”
阻止退化
这项研究使用了高度先进的超分辨率显微镜。这项技术使得人们能够聚焦于活细胞，可视化观察宽度大约是头发的千分之一的物体，并追踪这种保护性蛋白支架如何在断裂的DNA周围组装和生长。
论文第一作者、哥本哈根大学诺和诺德基金会蛋白研究中心博士后研究员Fena Ochs说，“这好比是在发生骨折的腿上贴膏药；它让发生骨折的部位保持稳定，并阻止损伤加重而无法愈合。”
招募修复蛋白
那么，为什么这个发现如此新颖？先前的假设是诸如53BP1和RIF1之类的蛋白仅在DNA断裂的最邻近区域起作用。但是，借助超分辨率显微镜，这些研究人员能够观察到对断裂的DNA进行无错误的修复需要更大的结构。
Fena Ochs说：“粗略地说，蛋白支架和DNA断裂位点的比例之差相当于一个篮球和一个大头针。”
据这些研究人员的说法，这种支持性蛋白支架比DNA断裂位点要大得多的事实，突显了细胞不仅要稳定住DNA损伤而且还要稳定住周围环境的重要性。这样就可保持受损位点及其附近区域的稳定性，并增加吸引细胞中高度专业化的修复蛋白进行准确修复的几率。
这些来自所谓Shieldin网络的蛋白最近也被诺和诺德基金会蛋白研究中心的研究人员鉴定出来。
缺少支架可能导致癌症等疾病
诸如这项新研究之类的基础研究最显著的好处之一是它为科学家们提供了分子工具，以模拟并因而更好地了解疾病产生过程中发生的状况。
当这些研究人员阻止细胞在断裂的DNA周围建立这种蛋白支架时，他们观察到相邻染色体的大部分快速解体。这导致了DNA受损的细胞开始尝试自我修复，但是这种策略通常是徒劳的，并加剧了遗传物质的破坏。这可以解释为什么缺乏这些支架蛋白的人容易患上因DNA不稳定而引起的疾病。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Fena Ochs et al. Stabilization of chromatin topology safeguards genome integrity. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1659-4.
2.Researchers find 'protein-scaffolding' for repairing DNA damage
https://phys.org/news/2019-10-protein-scaffolding-dna.html
蛋白支架示意图，图片来自University of Copenhagen。
每天，体内的细胞分裂数百万次，要保持它们的身份，就需要母细胞无误地将完整的遗传信息传递给子细胞。这不是一项小的任务，这是因为我们的DNA不断受到环境和细胞自身代谢活动的攻击。结果就是DNA链可以在每个细胞分裂周期中至少断裂一次，并且这种频率会因某些生活方式（比如吸烟）或先天性DNA修复缺陷而增加。这就导致不可逆转的遗传损伤，并最终导致疾病，比如癌症、免疫缺陷、痴呆或发育缺陷。
如今，这些研究人员发现某些蛋白如何协调受损DNA的修复，从而确保它在不同代之间保持稳定，并阻止邻近未受损DNA受到附带损害。
简而言之，两种称为53BP1和RIF1的蛋白参与在断裂的DNA链周围构建三维“支架”。这种支架随后在局部富集特殊的修复蛋白，这些蛋白供不应求，是不出错地修复DNA所必需的。
论文共同通讯作者、哥本哈根大学诺和诺德基金会蛋白研究中心主任Jiri Lukas教授说，“这是一个独特的发现。了解身体的自然防御机制使我们能够更好地了解某些蛋白如何进行沟通和修复受损DNA。这为更好地确定DNA损害如何引起疾病和设计药物来改善对DNA不能保持稳定性的患者的治疗提供了机会。”
阻止退化
这项研究使用了高度先进的超分辨率显微镜。这项技术使得人们能够聚焦于活细胞，可视化观察宽度大约是头发的千分之一的物体，并追踪这种保护性蛋白支架如何在断裂的DNA周围组装和生长。
论文第一作者、哥本哈根大学诺和诺德基金会蛋白研究中心博士后研究员Fena Ochs说，“这好比是在发生骨折的腿上贴膏药；它让发生骨折的部位保持稳定，并阻止损伤加重而无法愈合。”
招募修复蛋白
那么，为什么这个发现如此新颖？先前的假设是诸如53BP1和RIF1之类的蛋白仅在DNA断裂的最邻近区域起作用。但是，借助超分辨率显微镜，这些研究人员能够观察到对断裂的DNA进行无错误的修复需要更大的结构。
Fena Ochs说：“粗略地说，蛋白支架和DNA断裂位点的比例之差相当于一个篮球和一个大头针。”
据这些研究人员的说法，这种支持性蛋白支架比DNA断裂位点要大得多的事实，突显了细胞不仅要稳定住DNA损伤而且还要稳定住周围环境的重要性。这样就可保持受损位点及其附近区域的稳定性，并增加吸引细胞中高度专业化的修复蛋白进行准确修复的几率。
这些来自所谓Shieldin网络的蛋白最近也被诺和诺德基金会蛋白研究中心的研究人员鉴定出来。
缺少支架可能导致癌症等疾病
诸如这项新研究之类的基础研究最显著的好处之一是它为科学家们提供了分子工具，以模拟并因而更好地了解疾病产生过程中发生的状况。
当这些研究人员阻止细胞在断裂的DNA周围建立这种蛋白支架时，他们观察到相邻染色体的大部分快速解体。这导致了DNA受损的细胞开始尝试自我修复，但是这种策略通常是徒劳的，并加剧了遗传物质的破坏。这可以解释为什么缺乏这些支架蛋白的人容易患上因DNA不稳定而引起的疾病。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Fena Ochs et al. Stabilization of chromatin topology safeguards genome integrity. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1659-4.
2.Researchers find 'protein-scaffolding' for repairing DNA damage
https://phys.org/news/2019-10-protein-scaffolding-dna.html
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