Science子刊：阿尔茨海默病其实是一种双朊病毒疾病
来源：本站原创 2019-05-30 23:03
2019年5月30日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校等研究机构的研究人员发现对阿尔茨海默病病理学至关重要的两种蛋白作为朊病毒（prion）---结构异常的蛋白通过迫使正常蛋白呈现相同的错误折叠形状而像传染病一样在组织中传播---发挥作用。利用新的实验室测试方法，他们能够检测和测量75名阿尔茨海默病患者死后大脑组织中β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的特定自我增
2019年5月30日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校等研究机构的研究人员发现对阿尔茨海默病病理学至关重要的两种蛋白作为朊病毒（prion）---结构异常的蛋白通过迫使正常蛋白呈现相同的错误折叠形状而像传染病一样在组织中传播---发挥作用。利用新的实验室测试方法，他们能够检测和测量75名阿尔茨海默病患者死后大脑组织中β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的特定自我增殖的朊病毒形式。一项引人注目的发现是这些朊病毒在人类大脑样本中的较高水平与这种疾病的早期发病形式和死亡年龄越早密切相关。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain”。
阿尔茨海默病目前的定义是基于大脑中称为淀粉样蛋白斑和tau缠结物的有毒蛋白聚集物的存在，伴有认知衰退和痴呆。但是通过清除这些毒性蛋白聚集物来治疗这种疾病的尝试并未取得成功。这项新的研究提供的关于活跃的Aβ和tau朊病毒能够促进这种疾病产生的新证据可能导致人们探究直接靶向朊病毒的新疗法。
论文共同通讯作者、加州大学旧金山分校神经退行性疾病研究所主任Stanley Prusiner博士说道，“我认为这毫无疑问地表明Aβ和tau都是朊病毒，而且阿尔茨海默病是一种双朊病毒疾病，在这种疾病中，这两种不好的蛋白一起破坏了大脑。朊病毒水平也与患者寿命有关，这一事实应当会改变我们开发针对这种疾病的治疗方法的思考方式。我们需要彻底改变阿尔茨海默病的研究方法，这就是这篇论文所做的。这篇论文可能会代表着阿尔茨海默病研究的一个重大变化。”
什么是朊病毒？
朊病毒是一种蛋白的错误折叠版本，能够通过强迫这种蛋白的正常拷贝呈现出相同的自我增殖的错误折叠形状而像传染病一样传播。最初的朊病毒蛋白PrP在20世纪80年代由Prusiner鉴定为克雅氏病（Creutzfeldt Jakob Disease, CJD）和海绵状牛脑病（也称为疯牛病）的病因，它通过食用受PrP朊病毒污染的肉类和骨粉而传播。这是首次发现一种疾病不是通过细菌或病毒等有机体而是通过一种传染性蛋白质感染人类导致的。1997年，Prusiner因这一发现获得了诺贝尔奖。
Prusiner及其同事们长期以来一直怀疑PrP不是唯一能够作为自我增殖朊病毒发挥作用的蛋白，并且不同类型的朊病毒可能导致由错误折叠蛋白的渐进性毒性累积引起的其他神经退行性疾病。比如，阿尔茨海默病是由逐渐地将脑细胞破坏在整个大脑中扩散的Aβ斑块和tau缠结物导致的。在过去十年中，加州大学旧金山分校和其他地方的实验室研究已开始显示患病大脑的淀粉样蛋白斑块和tau缠结物能够像PrP一样感染健康的大脑组织，不过感染速度要慢得多。
许多科学家一直不愿意接受Aβ和tau是自我增殖的朊病毒，而是将它们的传播称为“朊病毒样（prion-like）” ，这是因为与PrP朊病毒不同的是，除非在高度控制的实验室研究中，否则它们不被认为具有传染性。然而，近期的报道记录了罕见病例：患者接受源自人脑组织的生长激素治疗，或者接受大脑保护性硬脑膜移植，在中年时就开始出现Aβ斑块，这远远早于在没有遗传疾病的人身上观察到这些斑块出现的时间。Prusiner认为，这些结果表明Aβ和tau都是朊病毒，尽管它们比高度侵袭性的PrP朊病毒传播得更慢。
作为对这些争论的回应，Prusiner喜欢引用神经科学家Bernard Katz在1969年的讲话：“有一种科学家，如果有选择的话，宁愿使用他的同事的牙刷而不是他自己的术语！”
实验室生物测定法揭示人死后大脑样本中的Aβ和Tau朊病毒
在这项新的研究中，这些研究人员将两项最近开发的实验室测试方法---一种在Prusiner实验室开发的新型Aβ检测系统和以前为加州大学旧金山分校教员如今为德克萨斯大学西南医学中心阿尔茨海默病与神经退行性疾病中心主任 Marc Diamond博士之前开发的一种tau朊病毒测定方法---结合在一起，快速测量了人体组织样本中的朊病毒。
与之前可能需要数月才能揭示Aβ和/或tau朊病毒缓慢扩散的早期动物模型不同的是，这些基于细胞的测定方法在短短三天内就可测量传染性朊病毒水平，这就使得这些研究人员首次能够有效地定量确定tau和Aβ朊病毒在来自死后大脑样本的加工提取物中的水平。在这项新的研究中，他们将这种技术应用于100多名死于阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的人的尸检大脑组织中。
在对来自阿尔茨海默病患者和死于其他疾病的患者的大脑样本进行比较的分析中，朊病毒活性与每种疾病中也已确立的独特蛋白病理学完全一致：在75种阿尔茨海默病大脑样本中，Aβ和tau朊病毒活性均升高了；在来自脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy, CAA）患者的11种大脑样本中，仅观察到Aβ朊病毒的存在；在10种tau相关额颞叶变性（FTLD）大脑样本中，仅检测到tau朊病毒。近期开发的另一种针对α-突触核蛋白朊病毒的生物测定法仅在7种来自突触核蛋白相关退行性疾病多系统萎缩症（MSA）患者的大脑样本中发现了这种传染性颗粒，即α-突触核蛋白朊病毒。
论文共同作者、加州大学旧金山分校心血管研究所研究员、药物化学教授William DeGrado博士说道，“这些测定方法改变了游戏规则。之前的阿尔茨海默病研究一直在寻找错误折叠蛋白形成斑块和缠结物所带来的附带损伤。如今经证实是朊病毒活性而不是尸检时的斑块和缠结物的数量与这种疾病有关。因此，如果我们想要成功开发有效的治疗方法和诊断方法，我们需要靶向活跃的朊病毒形式，而不是斑块和缠结物中的大量蛋白。”
Aβ和Tau朊病毒活性与阿尔茨海默病患者的寿命有关
这项新研究最引人注目的发现可能是发现tau和Aβ的自我增殖的朊病毒形式在年轻时死于遗传性的基因驱动的阿尔茨海默病形式的患者的大脑中最具传染性，但在较高年龄时死亡的阿尔茨海默病患者的大脑中并不那么常见。
特别是，与阿尔茨海默病大脑中tau总体积累量（已知随年龄增长而增加）相比，这些研究人员发现tau朊病毒形式的相对丰度随年龄的增长呈显著的指数下降。当他们绘制他们的数据时，他们发现tau朊病毒与患者死亡年龄之间存在极其强烈的相关性：相对于总体tau水平，40岁时死亡的患者大脑中tau朊病毒的数量平均比90岁死亡的病人高出32倍。
论文共同作者、加州大学旧金山分校记忆与衰老中心神经学教授William Seeley医学博士说道，“我仍然记得一年多以前第一次看到这些数据时我坐在哪里。我很少（如果有的话）在人类生物数据中看到这种相关性。如今的任务是找出这种相关性意味着什么。”
这项新的研究提出了一些需要在未来的研究中加以解决的问题，包括朊病毒传染性的差异是否可能解释长期存在的关于为何阿尔茨海默病在不同患者中以不同的速率进展的谜团。其他的开放性问题包括更年轻患者大脑样本中的较高朊病毒水平是否与这种疾病的早期发作或它进展得有多快有关，以及较老的大脑中较低的朊病毒水平是否反映了“传染性”较低的朊病毒变体或者这些患者的大脑有能力处理错误折叠的蛋白。
这些研究人员说，Aβ和tau的朊病毒形式在阿尔茨海默病中发挥特定作用的证据---仅通过简单计算患者大脑中的淀粉样蛋白斑块和tau缠结物的数量是无法捕获的---也引发了对当前阿尔茨海默病诊断方法、临床试验设计和药物发现提出了质疑。他们希望他们的新型测定方法将能够重新激发人们对开发靶向目前可测量的朊病毒蛋白的新疗法的兴趣。
论文共同通讯作者Carlo Condello博士说道，“我们近期观察到许多看起来很有希望的阿尔茨海默病治疗方法在临床试验中遭遇失败，这导致一些人猜测我们靶向了错误的蛋白。但是，如果我们没有设计出靶向这些蛋白的实际上导致疾病的独特朊病毒形式的药物，那会怎么样呢？如今，我们能够有效地测量Aβ和tau的朊病毒形式，这就表明我们有希望开发出阻止它们形成或传播或者在它们导致伤害之前协助大脑清除它们的药物。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Atsushi Aoyagi et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aat8462.
图片来自Prusiner lab / UCSF Institute for Neurodegenerative Diseases。
阿尔茨海默病目前的定义是基于大脑中称为淀粉样蛋白斑和tau缠结物的有毒蛋白聚集物的存在，伴有认知衰退和痴呆。但是通过清除这些毒性蛋白聚集物来治疗这种疾病的尝试并未取得成功。这项新的研究提供的关于活跃的Aβ和tau朊病毒能够促进这种疾病产生的新证据可能导致人们探究直接靶向朊病毒的新疗法。
论文共同通讯作者、加州大学旧金山分校神经退行性疾病研究所主任Stanley Prusiner博士说道，“我认为这毫无疑问地表明Aβ和tau都是朊病毒，而且阿尔茨海默病是一种双朊病毒疾病，在这种疾病中，这两种不好的蛋白一起破坏了大脑。朊病毒水平也与患者寿命有关，这一事实应当会改变我们开发针对这种疾病的治疗方法的思考方式。我们需要彻底改变阿尔茨海默病的研究方法，这就是这篇论文所做的。这篇论文可能会代表着阿尔茨海默病研究的一个重大变化。”
什么是朊病毒？
朊病毒是一种蛋白的错误折叠版本，能够通过强迫这种蛋白的正常拷贝呈现出相同的自我增殖的错误折叠形状而像传染病一样传播。最初的朊病毒蛋白PrP在20世纪80年代由Prusiner鉴定为克雅氏病（Creutzfeldt Jakob Disease, CJD）和海绵状牛脑病（也称为疯牛病）的病因，它通过食用受PrP朊病毒污染的肉类和骨粉而传播。这是首次发现一种疾病不是通过细菌或病毒等有机体而是通过一种传染性蛋白质感染人类导致的。1997年，Prusiner因这一发现获得了诺贝尔奖。
Prusiner及其同事们长期以来一直怀疑PrP不是唯一能够作为自我增殖朊病毒发挥作用的蛋白，并且不同类型的朊病毒可能导致由错误折叠蛋白的渐进性毒性累积引起的其他神经退行性疾病。比如，阿尔茨海默病是由逐渐地将脑细胞破坏在整个大脑中扩散的Aβ斑块和tau缠结物导致的。在过去十年中，加州大学旧金山分校和其他地方的实验室研究已开始显示患病大脑的淀粉样蛋白斑块和tau缠结物能够像PrP一样感染健康的大脑组织，不过感染速度要慢得多。
许多科学家一直不愿意接受Aβ和tau是自我增殖的朊病毒，而是将它们的传播称为“朊病毒样（prion-like）” ，这是因为与PrP朊病毒不同的是，除非在高度控制的实验室研究中，否则它们不被认为具有传染性。然而，近期的报道记录了罕见病例：患者接受源自人脑组织的生长激素治疗，或者接受大脑保护性硬脑膜移植，在中年时就开始出现Aβ斑块，这远远早于在没有遗传疾病的人身上观察到这些斑块出现的时间。Prusiner认为，这些结果表明Aβ和tau都是朊病毒，尽管它们比高度侵袭性的PrP朊病毒传播得更慢。
作为对这些争论的回应，Prusiner喜欢引用神经科学家Bernard Katz在1969年的讲话：“有一种科学家，如果有选择的话，宁愿使用他的同事的牙刷而不是他自己的术语！”
实验室生物测定法揭示人死后大脑样本中的Aβ和Tau朊病毒
在这项新的研究中，这些研究人员将两项最近开发的实验室测试方法---一种在Prusiner实验室开发的新型Aβ检测系统和以前为加州大学旧金山分校教员如今为德克萨斯大学西南医学中心阿尔茨海默病与神经退行性疾病中心主任 Marc Diamond博士之前开发的一种tau朊病毒测定方法---结合在一起，快速测量了人体组织样本中的朊病毒。
与之前可能需要数月才能揭示Aβ和/或tau朊病毒缓慢扩散的早期动物模型不同的是，这些基于细胞的测定方法在短短三天内就可测量传染性朊病毒水平，这就使得这些研究人员首次能够有效地定量确定tau和Aβ朊病毒在来自死后大脑样本的加工提取物中的水平。在这项新的研究中，他们将这种技术应用于100多名死于阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的人的尸检大脑组织中。
在对来自阿尔茨海默病患者和死于其他疾病的患者的大脑样本进行比较的分析中，朊病毒活性与每种疾病中也已确立的独特蛋白病理学完全一致：在75种阿尔茨海默病大脑样本中，Aβ和tau朊病毒活性均升高了；在来自脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy, CAA）患者的11种大脑样本中，仅观察到Aβ朊病毒的存在；在10种tau相关额颞叶变性（FTLD）大脑样本中，仅检测到tau朊病毒。近期开发的另一种针对α-突触核蛋白朊病毒的生物测定法仅在7种来自突触核蛋白相关退行性疾病多系统萎缩症（MSA）患者的大脑样本中发现了这种传染性颗粒，即α-突触核蛋白朊病毒。
论文共同作者、加州大学旧金山分校心血管研究所研究员、药物化学教授William DeGrado博士说道，“这些测定方法改变了游戏规则。之前的阿尔茨海默病研究一直在寻找错误折叠蛋白形成斑块和缠结物所带来的附带损伤。如今经证实是朊病毒活性而不是尸检时的斑块和缠结物的数量与这种疾病有关。因此，如果我们想要成功开发有效的治疗方法和诊断方法，我们需要靶向活跃的朊病毒形式，而不是斑块和缠结物中的大量蛋白。”
Aβ和Tau朊病毒活性与阿尔茨海默病患者的寿命有关
这项新研究最引人注目的发现可能是发现tau和Aβ的自我增殖的朊病毒形式在年轻时死于遗传性的基因驱动的阿尔茨海默病形式的患者的大脑中最具传染性，但在较高年龄时死亡的阿尔茨海默病患者的大脑中并不那么常见。
特别是，与阿尔茨海默病大脑中tau总体积累量（已知随年龄增长而增加）相比，这些研究人员发现tau朊病毒形式的相对丰度随年龄的增长呈显著的指数下降。当他们绘制他们的数据时，他们发现tau朊病毒与患者死亡年龄之间存在极其强烈的相关性：相对于总体tau水平，40岁时死亡的患者大脑中tau朊病毒的数量平均比90岁死亡的病人高出32倍。
论文共同作者、加州大学旧金山分校记忆与衰老中心神经学教授William Seeley医学博士说道，“我仍然记得一年多以前第一次看到这些数据时我坐在哪里。我很少（如果有的话）在人类生物数据中看到这种相关性。如今的任务是找出这种相关性意味着什么。”
这项新的研究提出了一些需要在未来的研究中加以解决的问题，包括朊病毒传染性的差异是否可能解释长期存在的关于为何阿尔茨海默病在不同患者中以不同的速率进展的谜团。其他的开放性问题包括更年轻患者大脑样本中的较高朊病毒水平是否与这种疾病的早期发作或它进展得有多快有关，以及较老的大脑中较低的朊病毒水平是否反映了“传染性”较低的朊病毒变体或者这些患者的大脑有能力处理错误折叠的蛋白。
这些研究人员说，Aβ和tau的朊病毒形式在阿尔茨海默病中发挥特定作用的证据---仅通过简单计算患者大脑中的淀粉样蛋白斑块和tau缠结物的数量是无法捕获的---也引发了对当前阿尔茨海默病诊断方法、临床试验设计和药物发现提出了质疑。他们希望他们的新型测定方法将能够重新激发人们对开发靶向目前可测量的朊病毒蛋白的新疗法的兴趣。
论文共同通讯作者Carlo Condello博士说道，“我们近期观察到许多看起来很有希望的阿尔茨海默病治疗方法在临床试验中遭遇失败，这导致一些人猜测我们靶向了错误的蛋白。但是，如果我们没有设计出靶向这些蛋白的实际上导致疾病的独特朊病毒形式的药物，那会怎么样呢？如今，我们能够有效地测量Aβ和tau的朊病毒形式，这就表明我们有希望开发出阻止它们形成或传播或者在它们导致伤害之前协助大脑清除它们的药物。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Atsushi Aoyagi et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aat8462.
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