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首个CRISPR-Cas9小分子抑制剂已找到

来源:药明康德 2019-05-06 12:30

 

 

在日前发表于最新一期《细胞》杂志上的论文中,一篇关于CRISPR-Cas9小分子抑制剂的研究吸引了业内的广泛关注。一些专家指出,基因编辑只是工具。在不同的人手中,它可以造福人类,也可以给人类带来危害。在它引起危机之前,我们最好还是先找到“解药”。

本研究由Broad研究所的Amit Choudhary教授所主导。研究人员们将注意力放在了SpCas9蛋白上,这是一种CRISPR-Cas9基因编辑系统中常用到的蛋白。在针对HIV感染、视觉疾病、肌营养不良症、以及其他罕见遗传性疾病的基因疗法中,这种蛋白扮演了关键作用。

研究人员们指出,只有对基因疗法进行精确的调控,这些疗法才能减少潜在风险,给患者带来最好的疗效。作为一种核酸内切酶,SpCas9蛋白就像一把剪刀,能够切开DNA。如果它在人体内失控,就会疯狂破坏人类的基因组,带来不可想象的严重后果。因此,我们必须有一道保险,在它失控前及时控制它的活性。

目前,我们已经找到了一些能够靶向SpCas9的蛋白质。但它们体积太大,无法顺利进入细胞。此外,它们在体内也容易被蛋白酶所降解,还有可能带来额外的免疫反应。为了寻找到更有效,更安全的SpCas9抑制剂,研究人员们决定筛选出一款小分子药物,填补这一领域的空白。

研究中,科学家们对CRISPR-Cas9的活性进行了高通量的评估,以测试哪些小分子药物能够有效抑制其活性。为此,他们搭建了两套体系。第一套体系能够监测SpCas9蛋白能否与荧光标记的DNA结合,第二套体系则能自动评估荧光发生的变化(表明SpCas9完成了对DNA的剪切)。

换句话说,如果在某种小分子的作用下,SpCas9无法顺利结合DNA,或者是无法对DNA完成剪切,就说明这种小分子对CRISPR-Cas9系统产生了有效的抑制。

顺着这一思路,研究人员们成功筛选出了两种化合物。它们能在哺乳动物的细胞系中,剂量相关地抑制SpCas9的活性。也就是说,这两种化合物的含量越高,SpCas9被抑制得就越厉害。

值得一提的是,这些化合物对另一款应用广泛的Cas蛋白——Cas12a没有抑制性,这表明了其特异性。

“这些发现为快速筛选SpCas9和其他CRISPR相关核酸酶的小分子抑制剂奠定了基础,” Choudhary教授说道:“抑制这些核酸酶的小分子抑制剂有潜力在基础研究、生物医学、以及生物技术等领域得到广泛应用。”

但研究人员们也指出,这些具有潜力的化合物,目前并不能直接用于人体。将来,研究人员们计划首先确认这些分子如何结合SpCas9:gRNA复合体,理解作用机制。然后,我们才会对其效果进行优化。此外,研究人员们还需要确认这些分子不会带来其他副作用。(生物谷Bioon.com)

 

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