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EBioMedicine:重磅!史上首次利用经过编程的MDC1细胞逼迫潜伏的HIV现身并杀死它

来源:本站原创 2019-04-26 21:20

2019年4月26日讯/生物谷BIOON/---在治愈HIV病毒感染的第一次尝试中,来自美国匹兹堡大学公共卫生研究生院的研究人员报道他们开发出一种一体化的免疫治疗方法,该方法不仅能够将隐藏在免疫系统中的HIV赶出来,而且还能够杀死它。这种方法的关键在于免疫细胞经设计后可识别一种完全不同的病毒。相关研究结果近期发表在EBioMedicine期刊上,论文标题为“Type 1-programmed dendritic cells drive antigen-specific latency reversal and immune elimination of persistent HIV-1”。
MDC1细胞(蓝色)给携带潜伏性HIV的辅助性T细胞(黄色)传递信号,图片来自Donna Stolz, Ph.D./University of Pittsburgh, Center for Biologic Imaging。

这一发现是在实验室里使用来自HIV感染者的免疫细胞取得的,尚未在临床试验中进行测试,但是它可能会导致人们开发出一种疫苗以便让HIV感染者无需每日服用药物就可控制这种病毒。

论文通讯作者、匹兹堡大学公共卫生研究生院传染病与微生物学助理教授Robbie Mailliard博士说,“许多科学家正试图开发治愈HIV感染的方法,而且它通常建立在'先赶出后杀死(kick and kill)'概念的基础上---将这种病毒从免疫系统中赶出然后杀死它。一些有希望的杀死这种病毒的疗法正在开发中,但是最高目标是弄清楚哪些细胞携带HIV,这样我们就知道如何将它赶出了。”

抗逆转录病毒药物(ART)通常如此好地控制HIV感染以至于这种病毒在血液中几乎检测不到,并且不易感染其他人。但是,如果HIV感染者停止这种产生许多副作用的每日用药方案,那么这种病毒就卷土重来,导致艾滋病(AIDS)产生。这是因为这种病毒进入潜伏的非活动阶段,在这个阶段,它将自身整合到某些称为“辅助性T细胞(T helper cell)”的免疫细胞的DNA中,并在人们服用ART药物时就进入潜伏状态。

Mailliard和他的团队决定研究另一种也处于潜伏状态且感染着一半以上的成年人和95%的HIV感染者的病毒---巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV),它可导致眼部感染和其他的严重疾病,但是通常受到健康免疫系统的控制。

论文共同作者、匹兹堡大学公共卫生研究生院传染病与微生物学系主任Charles Rinaldo博士说,“免疫系统花了很多时间来控制CMV;在一些人中,每5个T细胞中就有1个是针对这种病毒的。这让我们想到---也许那些专门用于对抗CMV的T细胞也构成潜伏HIV病毒库的很大一部分。因此,我们对我们的免疫疗法进行改造,使得它不仅靶向HIV,而且还激活CMV特异性的辅助性T细胞。”

为开展实验,这些研究人员需要来自体内的HIV病毒受到ART药物控制的感染者的大量血液。将近24名参与者来自多中心艾滋病队列研究(Multicenter AIDS Cohort Study, MACS)匹兹堡处的匹兹堡男性研究(Pitt Men's Study),其中这种多中心艾滋病队列研究旨在研究男男性行为者中接受治疗和并未接受治疗的HIV/AIDS的自然发展史。

论文第一作者、匹兹堡大学公共卫生研究生院博士生Jan Kristoff说,“这些MACS参与者对这项新研究的成功至关重要。你需要收集大量的血液才能在接受ART治疗的感染者中发现遭受功能性HIV潜伏感染的T细胞---可能每1千万个细胞中才有1个这样的T细胞。因此,这些男性感染者要坐上长达四个小时的时间,在此期间,他们与一台处理他们血液的机器连接在一起,而且还需要返回多次来提供更多的血液样品。”

除了辅助性T细胞外,Kristoff还分离出称为树突细胞的免疫细胞,Mailliard将它们描述为免疫系统的四分卫:“它们传球并指挥比赛,告诉其他的免疫细胞去哪里以及对抗什么。”

树突细胞是癌症免疫疗法的关键,而且Mailliard之前曾在一个开发一种用于治疗黑色素瘤的免疫疗法的研究团队中开展过研究工作。常规的树突细胞也已用于诱导免疫系统杀死HIV。但是它们尚未被用来将潜伏性的HIV赶出。在这项新的研究中,这些研究人员对“抗原呈递1型极化的单核细胞来源的树突细胞(antigen-presenting type 1-polarized, monocyte-derived dendritic cell, MDC1)”进行改造,这些经过改造的MDC1细胞(monocyte-derived在实验室中经激发后寻找和激活CMV特异性的T细胞,而且他们认为这些特异性的T细胞也可能含有潜伏性的HIV。

当将MDC1细胞添加回到含有潜伏性HIV的辅助性T细胞中时,它们会像预期的那样逆转这种潜伏性,从而使得这种病毒无法隐藏。然后大考验来了。

Mailliard说,“不用加入任何其他的药物或疗法,MDC1细胞能够招募杀伤性T细胞来清除这些受到HIV感染的细胞。仅通过MDC1细胞,我们就实现先赶出后杀死---这就像是免疫疗法中的瑞士军刀。据我们所知,这是首次研究对树突细胞进行编程,使得它们结合CMV来将潜伏性的HIV赶出,同时也会获得杀伤作用。”

这些研究人员正在寻求资金资助来开始临床试验,以便在人体中测试MDC1细胞的这种特性。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Jan Kristoff et al. Type 1-programmed dendritic cells drive antigen-specific latency reversal and immune elimination of persistent HIV-1. EBioMedicine, 2019, doi:10.1016/j.ebiom.2019.03.077.
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