Sci Adv：中国医科大学孙逊/郑倩倩发现代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的治疗新靶点

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）影响全球超过30%的人口，在代谢综合征流行的背景下已成为日益严峻的健康负担。其进展形式——代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）——源于肝细胞损伤和脂质代谢紊乱，并可进展为肝硬化和肝细胞癌（HCC）。MASH的复杂发病机制由脂毒性、免疫失调和纤维化重塑驱动，这阻碍了有效疗法的开发。尽管经过数十年研究，现有治疗手段仍然有限且主要为姑息性治疗。目前唯一获得美国食品药品监督管理局批准的MASH疗法Resmetirom，仅对约30%的患者显示出治疗获益。大多数药物研发工作针对代谢或炎症通路，而相对较少聚焦于抗纤维化机制。然而，纤维化是MASH进展和临床结局的主要驱动因素，这凸显了明确纤维化发生分子驱动机制的紧迫性。

先天免疫细胞，特别是巨噬细胞，日益被认为是MASH进展（包括纤维化和HCC）的核心参与者。在巨噬细胞分泌因子中，几丁质酶3样蛋白1（CHI3L1，亦称YKL-40）已成为一个通过受体介导通路参与免疫调控、伤口修复和纤维化的多功能分子。实验模型表明，CHI3L1缺失会增强巨噬细胞凋亡并减轻肝纤维化。临床上，血清CHI3L1水平与疾病严重程度相关，可能作为MASH相关纤维化的无创生物标志物。然而，调控CHI3L1表达的上游信号及其激活的功能性后果仍不明确。

模式机理图（图片源自Science Advances ）

研究表明，关键促炎细胞因子白细胞介素-17A（IL-17A）通过促进巨噬细胞活化和驱动炎症，在塑造肝脏免疫环境因素中发挥核心作用。IL-17A不仅加剧肝脏炎症，还通过增强巨噬细胞源性细胞因子释放而加重纤维化。尽管IL-17A主要由辅助性T细胞17（TH17）和γδ T细胞产生，作者先前的研究发现，在MASH条件下肝细胞是其另一来源，进一步放大了炎症信号。作者先前的研究发现，使用多克隆抗体阻断IL-17A可缓解Fgf21−/−小鼠的MASH进展。

类似地，在胆管结扎模型中，抑制IL-17A受体IL-17RA可减轻MASLD症状。IL-17A刺激与巨噬细胞中CHI3L1的上调同时发生，提示存在潜在的IL-17A–CHI3L1调控轴。

驱动纤维化发生的细胞交互作用还涉及肝星状细胞（HSCs），后者是肝纤维化的主要介导者。活化的巨噬细胞和TH17细胞刺激HSCs产生促纤维化因子，如白细胞介素-8、单核细胞趋化蛋白1和转化生长因子-β（TGF-β）。CHI3L1被认为可影响这种交互对话，但其介导巨噬细胞-HSC通讯并促进纤维化重塑的确切机制尚不清楚。脂质运载蛋白2（LCN2）是一种糖蛋白转运体，也与糖尿病、肥胖和动脉粥样硬化等代谢紊乱相关。

作为一种促炎脂肪细胞因子，LCN2与肥胖相关代谢并发症相关，并已被提议作为肝损伤的预后生物标志物。在酒精性肝炎中，LCN2与肝纤维化和门静脉高压相关。在瘦素缺乏的肥胖MASH模型中，LCN2通过α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）/基质金属蛋白酶9（MMP9）/信号转导与转录激活因子3（STAT3）信号通路，成为HSC活化的关键介导者。然而，LCN2如何整合到CHI3L1驱动的免疫-纤维化轴中尚未被探索。

本研究旨在解决IL-17A和CHI3L1如何在MASH中协调纤维化信号这一核心问题。作者揭示了一个涉及IL-17A的顺序信号网络：它驱动巨噬细胞表达的CHI3L1，与HSCs上的IL-13Rα2结合，并激活p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/激活转录因子3（ATF3）/LCN2轴。作者的研究结果定义了一个先前未知的IL-17A–CHI3L1–LCN2环路，该环路协调免疫-纤维化交互对话，并凸显CHI3L1作为MASH抗纤维化干预的一个有前景的治疗靶点。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz3223