Cell Metab：上海交通大学赵健元等揭示蜕膜TMAO代谢失调致反复自发流产的分子机制

复发性自然流产(RSA)被定义为在妊娠早期连续两次或两次以上流产，影响约2%的孕妇及其伴侣，并造成经济负担和心理创伤。RSA的几种病因已被广泛接受，包括染色体异常、某些子宫解剖异常和抗磷脂综合征等。然而，所有病例中约有一半仍无法解释。在这些潜在的致病因素中，子宫蜕膜化异常被认为是导致RSA的重要原因。

蜕膜化是一个重塑过程，其中子宫内膜基质细胞(ESC)将成纤维细胞样细胞转化为大的多边形细胞，通常称为蜕膜基质细胞(DSC)。DSC分泌催乳素(PRL)和胰岛素样生长因子结合蛋白-1 (IGFBP1)，它们是蜕膜化的关键调节因子，已被广泛用作人类蜕膜化的标志。

蜕膜化涉及细胞信号网络和代谢途径的复杂重新编程。然而，支持蜕膜化的代谢动力学的特征和作用以及细胞信号和代谢网络之间的联系仍然缺乏特征。此外，目前还不完全清楚代谢动力学失调是否会损害蜕膜化并增加复发性流产的风险。需要进一步的研究来确定RSA的风险是否可以通过营养干预来减轻，提供一种相对简单的方法。

机理模式图（图源自Cell Metabolism）

胆碱及其代谢产物有助于体内的各种基本过程，包括膜生物发生(磷脂酰胆碱)、甲基化反应(甜菜碱)和神经传递(乙酰胆碱)。胆碱被肠道微生物群代谢产生三甲胺（TMA），进入肝脏后被含黄素单加碘酶（FMO）家族氧化成三甲胺N-氧化物（TMAO）。

TMAO然后进入循环系统，并通过尿液排出。研究发现，怀孕期间对胆碱和TMAO的需求大幅增加，引发了人们的极大兴趣。然而，TMAO作为一种代谢终产物，是否具有生理或病理功能仍不清楚。

在这里，研究人员发现在人蜕膜中原位合成三甲胺N-氧化物(TMAO)是一种重要的保护措施。代谢组学显示患有复发性流产个体的蜕膜组织中TMAO水平显著降低。从机制上讲，环磷酸腺苷(cAMP)-蛋白激酶A (PKA)-cAMP反应元件结合蛋白1 (CREB1)信号上调ESC中含黄素单加氧酶3 (FMO3 ),驱动局部TMAO积聚。

TMAO直接结合14-33η的C末端，增强其与磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1 (PDK1)的相互作用，以缓解PDK1介导的对叉头盒蛋白O1 (FOXO1)的抑制。这促进了FOXO1核转位和蜕膜化标记的激活。通过采用饮食胆碱限制和通过药理学或基因敲除的FMO3抑制的小鼠模型，证明了子宫内膜TMAO缺乏会损害蜕膜化并增加妊娠丢失。

引人注目的是，TMAO恢复了15%患有固有功能障碍的患者来源的胚胎干细胞的蜕膜化能力。该发现揭示了子宫内膜TMAO合成是蜕膜化的一个代谢检查点，并建议将其作为RSA的一个治疗候选物。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00528-5