为何我们白天精神抖擞、晚上哈欠连天？《Science》揭示全脑多脑区协同调控昼夜节律神经活动机制

不同脑区的神经活动是维持生理和行为功能所必需的。这些活动在空间和时间上相互协调，而昼夜节律是此类活动的基本时间调节因素，它会影响睡眠、新陈代谢、激素分泌和认知能力。尽管视交叉上核（SCN）已被广泛研究作为主时钟，但关于在昼夜周期中整个大脑中自发神经活动是如何协调的这一问题仍不清楚。

以往的方法，包括电生理记录、原位杂交、即时早期基因标记、昼夜节律基因报告器和钙成像，通常局限于有限的区域，并且缺乏空间连续性，这使得难以获得系统的视图。

为了克服这些局限性，该研究采用了组织透明化技术以及三维全脑 c-Fos 免疫染色法。c-Fos 的显著特点是其在大脑中能迅速且广泛地被诱导，这使其非常适合对神经活动进行空间上的全面描绘。该研究发现每个大脑中都含有 0.4 万至 300 万个 c-Fos 阳性细胞。

对 144 个大脑的时序分析显示，在 642 个解剖学定义的区域中，有 79%显示出显著的昼夜节律性。大多数区域在主观夜晚的后期达到峰值，这与夜行性小鼠的活跃期相对应，而有些区域，包括促进睡眠的核团，如腹侧视前区，在主观白天达到峰值。

全脑昼夜节律神经活动单细胞图谱（图源自Science ）

视觉区域在白天达到峰值，与夜间听觉区域相反，突出了功能的专门化。海马体记忆系统表现出显著的内部多样性：CA1 和 CA3 在活跃期达到峰值，而齿状回在不活跃期达到峰值，几乎处于相反的相位，这与睡眠阶段中齿状回的激活报告一致，表明了对记忆处理的阶段特异性贡献。

基于Voxelwise 的分析（是一种神经影像学分析方法，指对大脑图像中每个体素（三维像素）单独进行统计分析）进一步揭示了不同的亚区域动态，包括 SCN 和下丘脑背内侧核的异质性模式，以及 CA1 内沿背腹轴逐渐的峰值时间偏移，突出了即使在单个结构内也存在连续的时空变化。此外，该研究还证明，通过采用源自组学数据的计算方法，全脑 c-Fos 活性模式能够准确地预测昼夜节律时间，这证实了全脑的节律模式共同编码了时间信息。

总之，该研究构建了一个涵盖整个大脑范围的昼夜节律神经活动图谱。通过结合组织透明化技术、大规模时间序列采样以及系统性的定量分析，该研究提供了神经活动节律在数百个区域和子区域之间组织方式的全局视图。

该研究开发的开放访问数据库允许用户按区域或Voxelwise来探索这些节律，并上传自定义感兴趣区域以进行分析。该数据库旨在与基因表达、连接性和细胞类型资源兼容，从而能够进行整合分析，将昼夜节律活动与分子和解剖学数据相联系。因此，这一资源不仅推动了时间生物学的发展，还为神经科学提供了时间框架，将一天中的动态变化与大脑的各种功能、药理学和疾病研究联系起来。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea3381