生物谷推荐：3月必看的重磅级研究Top10

转眼间3月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习！

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【1】BMC Med：少肉和无肉饮食或与人群机体总体患癌风险降低直接相关

doi：10.1186/s12916-022-02256-w

如今，遵循素食变得越来越流行，有研究证据表明，素食或许与癌症的总体死亡率较低有关，然而，对于特定的癌症部位而言，相关的研究证据又非常有限。近日，一篇发表在国际杂志BMC Medicine上题为“Risk of cancer in regular and low meat-eaters， fish-eaters， and vegetarians： a prospective analysis of UK Biobank participants”的研究报告中，来自牛津大学等机构的科学家们通过研究发现，每周摄入五次或更少次数的肉类或会较低的总体癌症风险有关。

文章中，研究人员Cody Watling等人通过分析从2006-2010年间招募到英国生物样本库中的472，377名英国成年人的数据，调查了饮食与癌症风险之间的关联。这些参与者的年龄均在40-70岁之间，其报告了摄入肉类和鱼类的频率，随后研究人员利用健康记录计算了平均11年内的癌症患者的发病率，同时研究人员在分析过程中还考虑了参与者的糖尿病状态、社会人口学、社会经济和生活方式等因素；247，571 (52%)名参与者报告每周摄入肉类五次以上，205，382 (44%)名参与者报告每周摄入肉类五次或更少，10，696 (2%)名参与者摄入了鱼类但并未摄入肉类，8，685 (2%)名参与者摄入了素食或者是素食主义者，54，961 (12%)名参与者在研究期间患上了癌症。

研究者发现，相比每周摄入五次以上肉类的参与者而言，每周摄入五次或更少次数肉类的参与者的癌症总体风险下降了2%，摄入鱼类但未摄入肉类的参与者患癌风险下降了10%，摄入素食的人群患癌的风险下降了14%。当比较特定癌症和参与者的饮食时，研究者发现，相比每周摄入五次以上肉类的参与者而言，每周摄入肉类五次或更少次数的参与者患结直肠癌风险下降了9%，摄入鱼类并未摄入肉类的男性参与者患前列腺癌的风险下降了20%，摄入素食的男性患前列腺癌的风险则下降了31%。而相比摄入肉类五次以上的参与者而言，遵循素食饮食的绝经后女性患乳腺癌的风险下降了18%，然而，相关研究结果表明，这或许是由于素食饮食的女性机体的BMI要比摄入肉类的女性BMI更低的缘故。

【2】Cell：构建出新冠肺炎患者的多组学血液图谱

doi：10.1016/j.cell.2022.01.012

在一项新的研究中，由英国牛津大学领导的一个多学科、跨部门的合作团队确定了COVID-19疾病严重程度的标志。他们对对不同COVID-19严重程度的患者的血液进行了多组学分析，并与严重流感患者、败血症患者和健康志愿者进行了比较。相关研究结果发表在2022年3月3日的Cell期刊上，论文标题为“A blood atlas of COVID-19 defines hallmarks of disease severity and specificity”。

疾病严重程度的标志涉及作为潜在靶标的细胞、它们的炎症介质和网络，包括祖细胞和特定的髓细胞和淋巴细胞亚群、免疫复合物的特征、急性期反应、代谢和凝血。涉及p38MAPK/AP-1的持续免疫激活是COVID-19的一种特异性特征。血浆蛋白组能够将患者按照亚表型分组，预测其严重程度和临床结局。对这整个数据集的张量和矩阵分解显示了与疾病严重程度和特异性有关的特征分组。基于系统的综合方法和血液图谱将为COVID-19的未来药物开发、临床试验设计和个性化医疗方法提供信息。

【3】Diabetologia：糖尿病研究新突破！血管中的凝胶样筛状结构或有望作为修复损伤心脏的新型靶点！

doi：10.1007/s00125-022-05650-4

糖尿病心肌病（DCM，Diabetic cardiomyopathy）是一种严重且未被充分认识的糖尿病并发症，该病的第一个疾病迹象是舒张功能障碍，随后会发展为心力衰竭，目前研究人员并不清楚DCM的病理生理学机制，但其微循环的改变非常重要。近日，一篇发表在国际杂志Diabetologia上题为“Endothelial glycocalyx is damaged in diabetic cardiomyopathy： angiopoietin 1 restores glycocalyx and improves diastolic function in mice”的研究报告中，来自布里斯托大学等机构的科学家们通过研究发现，修复心脏微小血管中凝胶样层损伤的药物或有望帮助治疗糖尿病患者的心力衰竭。

这种凝胶样层称之为糖萼(glycocalyx)，其位于血管内部，就好像筛子一样能调节营养物质如何从血液运输到心脏和机体其它的组织中。文章中，研究人员对1型和2型糖尿病小鼠进行研究发现，心脏小血管中的糖萼结构或许会受到损伤；这种损伤或与进入心脏壁的液体的流动性增加有关，从而就会导致心肌肿胀和僵硬程度的增加，进而就会使得心脏在两次跳动之间无法正常放松，这也意味着心脏或许无法有效地将血液泵送到机体周围。

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【4】Nat Med：健康的肠道微生物组或能改善癌症免疫疗法的治疗成功率

doi：10.1038/s41591-022-01695-5

肠道微生物组的组成与机体对免疫检查点抑制剂（ICI）疗法的反应直接相关，但科学家们对特定微生物组特征与ICIs的临床效益之间的关联的共识非常有限。近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Cross-cohort gut microbiome associations with immune checkpoint inhibitor response in advanced melanoma”的研究报告中，来自伦敦大学国王学院等机构的科学家们通过进行迄今为止最大规模的研究证实了肠道微生物组和机体对黑色素瘤癌症免疫疗法的反应直接相关。

研究者Karla Lee表示，对非常有限数量的患者的临床前研究结果表明，作为免疫系统的关键调节子，肠道微生物组在每位患者机体对癌症免疫疗法的反应上扮演着关键角色，尤其是在黑色素瘤的情况下，本文研究或会对肿瘤学和一般医学研究产生非常重要的影响。微生物组是生活在机体肠道中的一组微生物群落，其能通过膳食改变、新一代益生菌和粪便移植的方式来改变，从而就会修饰微生物组对宿主机体免疫系统的作用方式。理解微生物组的特征或有望帮助临床医生在患者接受疗法之前改变其机体的微生物组，不到50%的患者会对黑色素瘤免疫疗法产生积极性的反应，因此找到能增加积极性反应患者数量的策略就显得至关重要了。

【5】PNAS：揭示广为人知的2型糖尿病药物二甲双胍的作用机制

doi：10.1073/pnas.2122287119

半个多世纪以来，临床医生一直使用药物二甲双胍来治疗2型糖尿病，但尽管这种疗法较为普遍，研究人员却并不是非常清楚二甲双胍治疗2型糖尿病的作用机制到底是怎样的。如今，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Metformin， phenformin， and galegine inhibit complex IV activity and reduce glycerol-derived gluconeogenesis”的研究报告中，来自耶鲁大学医学院等机构的科学家们通过研究阐明了二甲双胍治疗2型糖尿病背后的分子机制。

研究者表示，二甲双胍是一种常用于治疗糖尿病的药物，理解其发挥作用的机制非常重要，这样研究人员或许有望帮助开发出更好的药物来治疗2型糖尿病。对人类机体的研究结果表明，二甲双胍会抑制机体葡萄糖生成的过程，这是肝脏如何从诸如氨基酸和乳酸等非葡萄糖前体制造葡萄糖的，然而其是如何做到这一点的，对于科学家们而言以来一直都是一个谜题。

细胞中的线粒体能通过电子传递链来产生能量，这种电子传递链由四种蛋白复合体产生，其能通过一系列反应来释放能量，此前大部分科学家们认为，二甲双胍能通过抑制复合体I来发挥作用，复合体I是第一个最大的线粒体复合体，其能产生氢离子梯度，然而此前研究人员通过研究表明，二甲双胍只有在比通常处方药理浓度高得多的情况下才会抑制住复合体I的功能。

为了进一步测试这种假设，研究人员在肝脏切片和小鼠机体中进行了一系列实验，利用名为piercidin A的复合体I抑制剂，研究者发现，这种机制或许并不能减少肝脏中葡萄糖的产生，而使用一种复合体I的特殊性抑制剂，研究人员发现，复合体I的抑制或许不会在体外和体内研究中帮助降低机体血糖。

【6】Sci Adv：一种新方法有望强劲产生功能性的人类胰腺β细胞从而来帮助治愈糖尿病

doi：10.1126/sciadv.abk1826

糖尿病是一种全球人群所患的慢性疾病，其影响着数百万人的健康，胰岛移植或能作为一种治疗糖尿病的新型疗法，拥有着巨大的应用前景，但目前却受到了器官捐献者和机体免疫抑制问题的限制，人类多能干细胞（hPSCs）的分化被认为是一种基于细胞治疗的有效解决途径。

近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Human expandable pancreatic progenitor–derived β cells ameliorate diabetes”的研究报告中，来自中国浙江大学等机构的科学家们通过研究首次实现了胰腺祖细胞（PPs，pancreatic progenitors）强劲扩张的长期目标。

这篇研究报告中，研究人员将hPSCs分化为了PPs，通过化学筛选，研究者发现，I-BET151或能明显促进PDX1+NKX6.1+ PPs细胞的扩张，随后研究人员建立了一种有效的方法来产生可消耗的PPs（ePPs），通过这种方式，ePPs就能被稳定地冷冻和回收，从而实现其长期和强劲扩张的目标。在培养过程中，这些ePPs能维持祖细胞的特征、稳定的核型和自我更新的能力；值得注意的是，这些PPs还能有效地分化为功能性的ePP-β细胞和胰岛样类器官，移植ePP-β细胞或能快速减缓小鼠机体的糖尿病症状，这就揭示了细胞替代疗法的强大潜力，从机制上来讲，I-BET151还能激活Notch信号通路并促进关键的PP相关基因的表达，这就强调了表观遗传学和转录调控对线型特异性祖细胞自我更新的重要性。

颈椎病发病机制中相关JAK-STAT信号通路示意图。

图片来源：Front. Immunol., 21 October 2020, doi:10.3389/fimmu.2020.591176。

【7】Science：20多年来，科学家们终于解析出激酶JAK1的全长结构

doi：10.1126/science.abn8933

20多年来， 分子生物学学者Christopher Garcia及其研究团队和世界各地的其他人一直在追寻一个难以捉摸的猎物---细胞中的一种关键信号蛋白的三维结构。在2021年末，他的电子显微镜下的分子图像开始成为焦点。2021年12月8日，博士后研究员Tsutsumi Naotaka和研究生Caleb Glassman给他发了一封电子邮件，里面有一幅非常清晰的这种信号蛋白与它的关键受体结合在一起时的图片。Garcia回忆说，“当时我正坐在一个会议上，我意识到我们获得了它。我立即离开了会议，跑回了实验室。”

Glassman取消了他计划中的野外旅行，赶回了斯坦福。他解释说，“我想完成我和Naotaka 已经开始的研究工作。然后，这三名研究员夜以继日地工作，确定了这种称为Janus激酶（Janus kinase， JAK）的信号蛋白的完整结构，并抢在竞争对手的实验室之前获得了这一发现。”Garcia 说，“这是全世界许多伟大团体之间的一场大型赛马，而我们正在向终点线冲刺。”相关研究结果于2022年3月10日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Structure of a Janus kinase cytokine receptor complex reveals the basis for dimeric activation”。

协助开发了第一批阻断JAK功能的药物之一的美国国立卫生研究院（NIH）免疫学者John O'Shea（没有参与这项新的研究）说，Garcia团队不仅获得了一种极其重要的信号分子的完整结构，而且还获得了这种激酶的工作机制，这一直是“生物学的一个基本问题”。鉴于JAK在疾病中可能会出现问题，这些结果可能会导致针对某些癌症的新的和更好的药物。O'Shea说，“这是一项了不起的研究。”

【8】Nature：重大突破！我国科学家领衔在世界上首次将人类多能性干细胞转化为8细胞阶段全能性胚胎样细胞

doi：10.1038/s41586-022-04625-0

在一项新的研究中，来自中国科学院和深圳华大基因研究院等研究机构的研究人员在世界上首次宣布发现了一种无转基因、快速和可控的方法，将人类多能性干细胞转化为真正的8细胞阶段全能性胚胎样细胞（8-cell totipotent embryo-like cell），这就为器官再生和合成生物学的进步铺平了道路。相关研究结果于2022年3月21日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Rolling back of human pluripotent stem cells to an 8-cell embryo-like stage”。

这些作者利用华大基因研究院的先进单细胞测序技术来协助将人类多能性干细胞---早期胚胎细胞的“成体”版本---转化为一种更“年幼的”细胞版本，即8细胞阶段全能性胚胎样细胞。这些8细胞阶段全能性胚胎样细胞重现了人类合子基因组的激活，并保留所有具有发育潜力的细胞谱系。

这些8细胞阶段全能性胚胎样细胞将来可能能够用于再生医学，以使已经生病的人类器官再生，减少世界对器官捐赠的依赖。它们还可以用来产生人工囊胚或类囊胚。此外，它们将有助于研究人类胚胎发育，帮助治疗与发育有关的早期疾病，还能防止怀孕失败。

虽然这种将多能性干细胞转化为囊胚内的内细胞团样细胞（inner cell mass-like cell）的技术已经存在了一段时间，但是这项研究是科学家们首次建立了让多能性干细胞返回到与8细胞胚胎相匹配的人类发育周期中真正的早期阶段的方法，这将有助于扩大对人类早期胚胎发育的了解。最重要的是，这些作者随后能够证实经过转化后产生的8细胞阶段全能性胚胎样细胞能够在体内产生胎盘细胞---这是世界上第一次做到这一点。

论文共同通讯作者、中国科学院的Miguel A. Esteban教授、Md. Abdul Mazid博士和Li Wenjuan博士说，“这些8细胞阶段全能性胚胎样细胞仅在3次分裂后就能重现受精卵的胚胎状态。与报道的多能性干细胞相比，这些细胞不仅可以分化成胎盘组织，而且有可能发育成更成熟的器官，这就为全世界数百万需要器官移植的患者带来了好消息。”

【9】Nat Cardiovasc Res：除了能凝血外 科学家揭示了血小板在机体健康中所扮演的多种关键角色！

doi：10.1038/s44161-022-00021-z

血小板是血液中的缺乏细胞核的特殊细胞，其仅能存活7-10天；如今研究人员通过研究揭示，除了能形成血栓以外，血小板还与机体其它的病理生理学过程发生有关，其在机体诸如免疫调节和血管重塑等稳态过程中发挥着非常关键的额外作用。在过去10年里，关于血小板的相关研究数量表现出了爆炸式的增长，因为科学家们意识到血小板参与到了机体多种过程的调节中；日前，一篇发表在国际杂志Nature Cardiovascular Research上题为“A guide to molecular and functional investigations of platelets to bridge basic and clinical sciences”的研究报告中，来自克利夫兰诊所等机构的科学家们通过研究揭示了除了凝血功能外血小板在机体健康中发挥的其它广泛作用。

这些细胞在机体其它异常凝血等问题中扮演着关键角色，研究人员经常在患者机体中观察到这种现象，然而他们并不清楚这种情况到底是如何发生的，从传统上来讲，科学家们认为，血小板是一种同质性的细胞群体，但不断发展的科学研究揭示了其或许要比我们所认为地更加多样化，这一点源于当前单细胞分析技术的不断兴起，其揭示了单一细胞的特性以及其作用范围；通过对不同细胞亚群进行学习研究，研究人员希望能建立一种“血小板图谱”，这或许就为改善当前疗法并开发新型疗法提供了新的思路和希望。

研究者说道，心脏是一个忧郁多种不同类型细胞组成的单一器官，这些细胞在机体生理学和病理学过程中扮演着多种重要角色，血液也是如此。让研究人员兴奋的是，新型单细胞分析或能帮助研究人员获得关于单一细胞大量的数据，比如基因、蛋白、脂肪酸和脂质的存在等，这项正在兴起的技术就能让研究人员更好地理解健康和疾病血小板的特征，以及这些细胞的多种亚型，最近的研究数据表明，尽管血小板并没有细胞核，但其却具有多种功能，最初研究人员认为其需要细胞核，比如用来固定血管壁并调节机体炎症等。

研究人员希望这一研究或能帮助临床医生开发出针对患者的个体化新型疗法，当前的疗法或许会针对错误的血小板亚群，或者会遗漏导致疾病发生的血小板。同时，血小板还会让COVID-19患者获益，有研究表明，SARS-CoV-2病毒会导致其所影响的个体出现血小板异常，因此包括耶鲁大学在内的科学家们就为COVID-19患者开具了低剂量的阿司匹林来治疗疾病，其或能通过让血小板变得不那么粘稠从而预防患者心脏病发作和中风的发生。

图解摘要。

图片来源：DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001

【10】Cell Metabol：靶向作用大脑的能量代谢或有望帮助治疗人类帕金森疾病患者

doi：10.1016/j.cmet.2022.02.001

烟酰胺核苷酸（NR，Nicotinamide riboside）是维生素B3家族的成员之一，其存在于诸如水果、蔬菜和牛奶等食物中，同样其也能作为一种营养补充剂来增强细胞中NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，nicotinamide adenine dinucleotide）的水平。近日，一篇发表在国际杂志Cell Metabolism上题为“The NADPARK study： A randomized phase I trial of nicotinamide riboside supplementation in Parkinson’s disease”的研究报告中，来自挪威海于克兰大学医院等机构的科学家们通过研究发现，靶向作用大脑中的能量代谢或有望帮助治疗人类帕金森疾病。

NAD是一种重要的代谢因子，其对于机体多种细胞过程至关重要，包括能量代谢、DNA损伤修复和基因表达的控制；增加细胞中NAD的水平或与动物机体更长更健康的寿命有关，而且还能保护机体神经细胞抵御多种形式压力的损伤，本文研究中研究人员首次表明，人类大脑中NAD的水平或能通过摄入NR来增加。

研究人员进行这项随机、双盲I期试验旨在阐明是否能通过摄入NR（一种NAD前体物质）来增加帕金森疾病患者大脑中NAD的代谢；研究人员共招募了30名早期帕金森疾病患者参与到了研究中，他们让参与者摄入1000mg NR或安慰剂，为期共30天；研究结果表明，NR的补充或能明显增加患者大脑中NAD的水平，并会导致患者机体大脑代谢的改变以及大脑和脊髓周围液体中炎性标志物水平的下降；此外，在大脑NAD水平大幅提高的参与者中，其机体帕金森疾病症状得到了轻微但非常明显的改变，这或许与其大脑中能量代谢的模式改变有关。（生物谷Bioon.com）

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