Autophagy：华中科技大学金肆团队提出“靶向自噬降解”治疗新概念，可编程多肽实现特定蛋白清除，为糖尿病血管病提供精准疗法蓝图

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）与糖尿病相关，后者是其重要且独立的危险因素。大规模临床研究已证实，ASCVD是导致糖尿病患者死亡的首要因素。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生动脉粥样硬化的风险高出2-4倍。

由于缺乏有效的治疗手段，动脉粥样硬化性心血管疾病的早期发生与快速进展导致了高死亡率。在动脉粥样硬化形成初期，低密度脂蛋白（LDL）穿过内皮细胞并沉积于内皮下。由于LDL的直径过大，无法通过内皮间隙，因此只能通过转胞吞作用穿越内皮屏障。此外，LDL的转胞吞作用主要由小窝蛋白-1（CAV1）介导。

CAV1是一种分子量为21-22 kDa的膜蛋白，是小窝的关键结构组分。CAV1的N端和C端区域游离于细胞质中，其中间部分包含一个小窝蛋白支架结构域（CSD，第82-101位氨基酸）和一个跨膜结构域（IMD，第102-134位氨基酸）。CAV1的上调会促进促炎因子诱导的LDL转胞吞，而其缺失则会抑制LDL的跨内皮转运。

模式机理图（图片源自Autophagy ）

巨自噬/自噬是一种高度保守的分解代谢过程，它能将错误折叠的蛋白质、受损的细胞器及其他大分子物质运送至溶酶体。这些成分通过形成双层膜的自噬体，在溶酶体内被降解并随后被回收利用。自噬体的形成需要两条泛素样偶联途径。

第一条系统导致ATG12与ATG5连接，随后形成ATG12–ATG5–ATG16L1复合物，该复合物与吞噬泡的外膜相互作用。第二条系统编码酵母Atg8基因的哺乳动物同源物，导致LC3的加工。当自噬被诱导时，proLC3被ATG4水解切割，产生LC3-I。

LC3-I随后被泛素样系统蛋白ATG7和ATG3加工修饰，生成LC3-II，后者被募集至正在延伸的吞噬泡上。LC3-II存在于自噬体的外表面和内表面。吞噬泡的延伸与自噬体的完成均离不开LC3-II的生成。

一个简短的肽段基序——LC3相互作用区（LIR），在自噬相关蛋白中反复出现，含有LIR基序的蛋白可通过该基序直接与LC3结合。信号蛋白通过一个被称为CAV1结合基序（CBM）的标志性肽段序列，直接与CAV1中的CSD结构域相关联。

在作者先前的研究中，发现CSD和IMD均含有多个LIR，而LC3B则含有CBM结构域。LC3B通过与CSD结合来阻碍自噬，并通过与IMD结合来诱导自噬[10]。在生理条件下，大部分CAV1位于细胞膜上，IMD甚至隐藏在细胞膜内，使其无法与LC3B结合并触发自噬性降解。

在介导LDL转胞吞进入内皮细胞的过程中，小窝因其内部CAV1的LIR被隐藏而免受自噬降解。因此，值得探究的是，能否设计一种选择性的CAV1自噬降解受体，以促使或引导CAV1/小窝进入自噬体，继而发生降解。

在本研究中，作者合成了一种新型肽段IMD-CBM。CBM与CAV1中的CSD结合，以阻断内源性CAV1与LC3B的结合；而IMD与LC3B结合，以激活自噬。这导致了LC3B-IMD-CBM-CAV1复合物的形成，该复合物将CAV1导向自噬体，并选择性地激活了CAV1的自噬降解途径。

通过激活自噬和降解CAV1，LDL的转胞吞作用受到抑制，从而可能缓解动脉粥样硬化。因此，本研究合成的新型肽段IMD-CBM在治疗糖尿病性动脉粥样硬化方面显示出潜力。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2631946