重磅！ 度伐利尤单抗新适应症在华获批，用于不可切除III期非小细胞肺癌同步或序贯放化疗后的巩固治疗

11月24日，阿斯利康宣布，英飞凡^®（度伐利尤单抗）获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，适用于在接受铂类药物为基础的同步或序贯放化疗后未出现疾病进展的未携带已知表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的不可切除III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

此次获批是基于PACIFIC-5 III期临床试验的阳性结果，该结果于2024年12月在新加坡举行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）亚洲大会上公布（摘要#LBA6） 。此前，基于PACIFIC III期临床试验，英飞凡^®已于2019年在中国获批，用于治疗在接受以铂类药物为基础的cCRT后疾病未进展的不可切除的III期NSCLC患者。

肺癌是中国发病率和死亡率最高的癌症，每年新发病例超过100万，占全球癌症患者的40%以上。约80%–85%的肺癌为非小细胞肺癌（NSCLC）。其中约30%的患者确诊时处于III期，此时已无法接受根治性手术。此前，度伐利尤单抗已成为在接受以铂类药物为基础的cCRT后疾病未进展的不可切除的III期NSCLC患者的标准治疗方案，但不覆盖接受以铂类药物为基础的sCRT后疾病未进展的不可切除的III期NSCLC患者。

PACIFIC-5临床试验的国际协调研究者、广东省人民医院首席专家、中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席吴一龙教授表示：“部分不可切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者因整体健康状态较差或耐受性等因素，可能难以接受同步放化疗，而选择接受序贯放化疗的治疗方案。本次获批标志着度伐利尤单抗也为接受序贯放化疗的这类患者提供了切实可行的治疗选择，是III期不可切除NSCLC治疗领域的又一重要里程碑，有望助力更多患者实现长期获益。值得强调的是，PACIFIC-5研究中近60%的受试者来自中国，所获得的高质量本土数据为度伐利尤单抗在国内患者人群中的临床应用提供了坚实且具有代表性的循证依据。”

在盲法独立中心评审（BICR）下的临床结果显示，与安慰剂相比，接受度伐利尤单抗治疗的患者疾病进展或死亡风险估计降低25%（PFS风险比[HR]为0.75；95%置信区间[CI]为0.578–0.986；p=0.038）。亚组分析显示，无论患者接受的是同步CRT（HR 0.76；95% CI 0.545–1.063；p=0.103）还是序贯CRT（HR 0.75；95% CI 0.490–1.181；p=0.213），均能从度伐利尤单抗治疗中获益。

在首次中期分析中，关键次要终点总生存期（OS）尚未成熟，但已显示出度伐利尤单抗治疗组患者死亡风险相较于安慰剂组有降低的趋势（HR 0.87；95% CI 0.656-1.166；p=0.346）。2019年度伐利尤单抗获批所依据的PACIFIC III期临床试验表明，与安慰剂相比，患者在同步放化疗后接受度伐利尤单抗治疗，其总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）均获得具有统计学意义和临床意义的显著改善。该试验的5年生存数据显示度伐利尤单抗可将患者死亡风险降低28%（风险比 HR=0.72），并将患者无疾病进展或死亡的生存时间延长11个月以上（中位无进展生存期：16.9个月 vs 5.6 个月；HR=0.55）。

阿斯利康全球高级副总裁、全球研发中国负责人何静博士表示：“我们非常欣喜地看到度伐利尤单抗能够获批用于治疗不可切除的III期非小细胞肺癌，且治疗边界再次得到拓展。此前度伐利尤单抗已确立了在同步放化疗后不可切除的III期NSCLC中的标准治疗地位，而PACIFIC-5研究进一步证实了度伐利尤单抗在更广泛人群中的普适性，且安全性与既往研究高度一致，未新增显著不良反应风险。阿斯利康将继续重塑肺癌全病程治疗格局，加速前沿临床研究，更快速地为患者带来创新疗法，助力患者实现长期生存乃至治愈的目标。”

阿斯利康中国肿瘤业务总经理关冬梅女士表示：“在中国，III期不可切除的NSCLC患者存在巨大的未满足的治疗需求。在此背景下，PACIFIC-5研究的获批，使III期肺癌全线放化疗人群均能因此获益，为改善治疗结局带来新希望。未来，阿斯利康将继续秉承‘以患者为中心’的理念，通过持续的创新探索和生态共建，让III期肺癌患者的‘长生存希望’真正转化为可触及的临床获益，为实现‘健康中国2030’肿瘤防控战略注入更强动力。”

关于III期非小细胞肺癌

据估计，每年全球有240万人被诊断出患有肺癌。肺癌是男性和女性癌症死亡的主要原因，约占所有癌症死亡人数的五分之一。肺癌大致分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中80-85%的患者被诊断为NSCLC 。大约三分之一的NSCLC患者被诊断为III期（局部晚期），其中大多数肿瘤无法切除（无法通过手术切除）。

根据癌症局部扩散的程度，III期NSCLC分为三个亚类（IIIA、IIIB和IIIC）。与IV期肺癌扩散至身体其他部位（转移）相比，大多数III期患者目前均接受治愈性治疗。

关于PACIFIC-5临床试验

PACIFIC-5是由中国牵头的随机、双盲、多中心、安慰剂对照III期临床试验（临床试验受理号：JXSL1800011），其中近60%的患者来自中国（包括台湾、香港），其余40%来自土耳其、韩国、俄罗斯及其他国家，该试验旨在评估度伐利尤单抗与安慰剂相比，作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未进展的不可手术III期非小细胞肺癌患者中的有效性和安全性。

在试验中，407名患者被随机（2：1）分成两组。治疗组患者接受度伐利尤单抗（1500 mg每4周一次静脉给药，直至疾病进展），对照组患者接受安慰剂（相匹配的安慰剂输注，直至疾病进展）。

主要终点是由盲态独立中央审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点是总生存期。

关于PACIFIC临床试验

PACIFIC研究是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，旨在评估度伐利尤单抗用于不可切除III期（局部晚期）非小细胞肺癌患者的治疗效果——这些患者接受以铂类为基础的同步放化疗后疾病未进展，且无论PD-L1表达状态如何（即 “全人群”）均可纳入。

该试验在26个国家的235个研究中心开展，共纳入713例患者。试验的主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要终点包括特定时间点的无进展生存期、特定时间点的总生存期、客观缓解率和缓解持续时间。

关于度伐利尤单抗

度伐利尤单抗是一种人源化的PD-L1单克隆抗体，可与PD-L1蛋白结合，能够阻断PD-L1与PD-1和CD80蛋白的结合，从而阻断肿瘤免疫逃逸并恢复被抑制的免疫反应。

度伐利尤单抗是III期不可切除NSCLC根治性治疗放化疗后疾病未进展患者的全球标准治疗方案，此外还被批准用于治疗铂类同步放化疗后病情未进展的局限期小细胞肺癌；与新辅助化疗联合作为可切除NSCLC患者围手术期治疗；联合化疗（卡铂或顺铂）用于治疗广泛期SCLC；与短疗程的tremelimumab以及化疗联合用于治疗转移性NSCLC。

除了用于治疗肺癌以外，度伐利尤单抗还被批准与化疗（吉西他滨加顺铂）联合用于治疗局部晚期或转移性胆道癌，以及与tremelimumab联合用于治疗不可切除的肝细胞癌（HCC）。度伐利尤单抗还在日本和欧盟获批作为不可切除性肝细胞癌的单药疗法。2025年3月，在可切除胃癌和胃食管结合部癌患者中开展的MATTERHORN III期临床试验显示，在标准治疗化疗基础上联合围手术期度伐利尤单抗治疗，达到了无进展生存期（EFS）这一主要终点。

在美国，度伐利尤单抗还获批与化疗（卡铂加紫杉醇）联合使用后序贯度伐利尤单抗单药，治疗错配修复缺陷的原发性晚期或复发性子宫内膜癌。在欧盟，联合化疗后序贯度伐利尤单抗联合奥拉帕利治疗，用于错配修复正常型（pMMR）的晚期原发性或复发性子宫内膜癌；联合化疗后序贯度伐利尤单抗单药治疗，用于错配修复缺陷型（dMMR）的晚期原发性或复发性子宫内膜癌。在日本，联合化疗后序贯度伐利尤单抗单药治疗，用于晚期原发性或复发性子宫内膜癌的一线治疗；联合化疗后序贯度伐利尤单抗联合奥拉帕利治疗，用于错配修复正常型（pMMR）的晚期原发性或复发性子宫内膜癌。

自2017年5月首次获批至今，已有超过 41.4 万名患者接受了度伐利尤单抗的治疗。作为整体研发计划的一部分，度伐利尤单抗正以单药或者联合其它抗肿瘤药物的形式，探索小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、膀胱癌、多种消化道肿瘤和妇科肿瘤以及其他实体肿瘤患者的治疗。

参考资料

1. Zheng Rongshou, Chen Ru, Han Bingfeng, et al. Analysis of the Epidemic Situation of Malignant Tumors in China in 2022 [J]. Chinese Journal of Oncology, 2024, 46(3): 221-231. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20240119-00035.

2. WHO. International Agency of Cancer Research. Cancer Today. China. 2022. Available at: https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/populations/160-china-fact-sheet.pdf. Accessed August 2024.

3. WHO. International Agency of Cancer Research. Cancer Today. Lung. 2022. Available at: https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/cancers/15-trachea-bronchus-and-lung-fact-sheet.pdf. Accessed August 2024.

4. Fan H, et al. Incidence and survival of non-small cell lung cancer in Shanghai: a population-based cohort study. BMJ Open. 2015;5:e009419.

5. LUNGevity Foundation. Types of Lung Cancer. Available at: https://www.lungevity.org/for-patients-caregivers/lung-cancer-101/types-of-lung-cancer. Accessed July 2024.

6. Cheema PK, et al. Perspectives on treatment advances for stage III locally advanced unresectable non-small-cell lung cancer. Curr Oncol. 2019;26(1):37-42.

7. Chinese Anti-Cancer Association Committee of Lung Cancer Society, Lung Cancer Group of Oncology Branch of Chinese Medical Association, Chinese expert consensus on the multidisciplinary clinical diagnosis and treatment of stage Ⅲ non-small cell lung cancer (2019) [J]. Chinese Journal of Oncology, 2019,41(12):881-890.

8. Hansen RN, et al. Long-term survival trends in patients with unresectable stage III non-small cell lung cancer receiving chemotherapy and radiation therapy: a SEER cancer registry analysis. BMC Cancer. 2020;20(1):276.

9. Provencio M, et al. Inoperable stage III non-small cell lung cancer: Current treatment and role of vinorelbine. J Thorac Dis. 2011;3(3):197-204.