Science：精准“狙击”动脉粥样硬化：靶向FAP，重塑血管稳态
来源：iNature 2026-02-03 11:12
该研究确定FAP是调制的SMCs的标志，并介绍了基于BiTE的免疫疗法作为一种潜在的策略，通过消除在人类CAD病变中发现的精确的SMCs衍生的状态来靶向动脉粥样硬化斑块。
血管平滑肌细胞(VSMC)多样化驱动动脉粥样硬化性冠状动脉疾病(CAD)。控制这些细胞状态转换的机制仍不清楚。
2026年1月29日，美国圣路易斯华盛顿大学Kory J. Lavine团队在Science在线发表题为Targeting modulated vascular smooth muscle cells in atherosclerosis via FAP-directed immunotherapy的研究论文。该研究表明通过FAP导向的免疫疗法可以靶向调节动脉粥样硬化中的血管平滑肌细胞。
该研究提供了一个详细和全面的单细胞和空间分辨的人类CAD图，确定FAP是调制的SMCs的标志，并介绍了基于BiTE的免疫疗法作为一种潜在的策略，通过消除在人类CAD病变中发现的精确的SMCs衍生的状态来靶向动脉粥样硬化斑块。
动脉粥样硬化是心血管疾病相关死亡率的主要原因，其特征是富含脂质的斑块积聚、血管重塑和炎症以及平滑肌细胞(SMC)功能障碍。中膜SMCs维持血管完整性，但经历去分化成为受调节的SMCs，这些SMCs迁移到内膜并促进斑块进展。
驱动这些转变的目标机制仍然没有得到很好的界定。目前冠状动脉疾病(CAD)的治疗集中于降脂，然而许多患者仍然经历疾病进展。全基因组关联研究(GWAS)已经确定了与SMC相关的CAD连锁遗传变异的富集，表明靶向SMC状态转换可能提供一种潜在的治疗方法。然而，在了解斑块异质性和调制SMC规格方面仍然存在差距。
单细胞多组学和空间转录组学的进展现在可以对健康和患病组织进行高分辨率的分析。先前分析动脉粥样硬化斑块细胞核的研究描述了表观基因组和细胞核RNA的变化，但缺乏细胞转录组和表面蛋白质组数据，而这些数据对于解剖病变异质性至关重要。获取新鲜冠状组织的途径有限，进一步阻碍了大规模单细胞和基于表位的测序研究。
单细胞空间转录组学提供了在解剖学和组织病理学背景下绘制细胞类型的机会。健康血管中，内膜、中腹和肺膜是不同的;然而，在动脉粥样硬化进展过程中，免疫浸润和间质细胞多样化会重塑介质和内膜腔室，并驱动新内膜生长和斑块不稳定性。缺乏全面的单细胞和空间数据来捕捉这些事件的人类CAD数据集。
健康和疾病状态下人类冠状动脉的单细胞和空间多组学分析（图源自Science ）
该研究在27例人冠状动脉中应用了多原子单细胞谱、表位定位和空间转录组学，鉴定成纤维细胞活化蛋白(FAP)作为调节的VSMCs的标志。在小鼠中的谱系追踪表明FAP+细胞来源于Myh11+ VSMCs，并且在CAD患者中的FAP PET成像显示斑块摄取。
FAP+细胞状态存在于富含巨噬细胞的新生内膜中。在治疗上，我们开发了一种antiFAP双特异性T细胞接合物，它通过T细胞克隆扩增减少了斑块负担并重塑了基质免疫微环境。该研究提供了人类CAD的单细胞和空间图谱，建立了FAP作为调节VSMCs的标志，并强调了脂质非依赖性靶的免疫治疗。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adx1736
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