PNAS：电子科技大学李亭亭/刘贻尧等揭示肿瘤细胞的力学“刹车”，为抗癌药物增效提供新思路

实体瘤中高效的纳米药物治疗不仅受到细胞外屏障的限制，还受到质膜（PM）机械状态的限制。尽管机械疗法重塑细胞外基质（ECM）并改善组织水平递送，但其对跨膜转运的影响仍不清楚。

2026年10月8日，电子科技大学李亭亭，刘贻尧，成都中医药大学Fengming You和郑川共同通讯在PNAS在线发表题为“Mechanotherapy enhances nanodrug uptake by overcoming the actin cytoskeleton damping effect”的研究论文。该研究表明基质刚度通过肌动球蛋白细胞骨架传递至PM，从而调节纳米颗粒（NP）摄取。在肝细胞癌相关刚度范围内，基质硬化促进过度F-肌动蛋白聚合和应力纤维形成，产生机械阻尼的PM–肌动蛋白界面，其抵抗膜变形并抑制NP摄取。

药理学和遗传学扰动表明这种机械屏障是可逆的。在体内，β-氨基丙腈介导的肿瘤软化松散ECM结构，增加NP穿透，并通过降低F-肌动蛋白相关机械阻力促进细胞摄取。瘤内空间分析和配对双侧肿瘤实验进一步支持在匹配基质条件下肌动球蛋白状态对NP摄取的局部调节。肿瘤软化与负载多纳非尼的PLGA NPs联合使终点肿瘤重量相对于游离多纳非尼减少87.8%，但增加肺转移，揭示潜在的疗效–安全性权衡。这些发现鉴定了一种多尺度机械机制，将肿瘤–基质力学与纳米药物递送联系起来，并将PM–肌动蛋白界面作为潜在治疗靶点。

有效纳米药物递送至肿瘤深部区域以及随后被肿瘤细胞摄取仍然是一个重大挑战，而肿瘤微环境的异常力学特性加剧了这一挑战。与正常组织不同，实体瘤以细胞外基质（ECM）沉积和基质交联增加为特征，它们共同使组织硬化、压迫血管并升高间质液压力，从而限制纳米颗粒（NPs）在肿瘤内的分布。通过降低病理性肿瘤基质硬度，机械疗法在改善纳米药物组织分布方面具有巨大前景。鉴于微环境力学线索对细胞行为的广泛调控，机械疗法诱导的肿瘤力学景观变化如何调节NPs的跨膜转运仍不清楚。

NP内化在很大程度上由NP–PM界面的力学生物学相互作用支配。在与NPs相互作用后，PM通过凹陷、拉伸和内陷迅速变形，随后膜断裂以完成内化。这些膜重塑过程由肌动蛋白细胞骨架紧密协调。同时，越来越多的证据表明PM张力作为内吞作用、吞噬作用、外排作用和细胞形状动态的关键生物力学调节因子。膜弯曲刚度和肌动球蛋白产生的皮层张力共同决定NP摄取期间膜变形的能量成本。然而，细胞外力学线索如何传递至NP–PM界面并调节其对NP进入的力学允许性仍不清楚。

黏附复合物由整合素和相关多蛋白组装体组成，物理连接ECM与肌动蛋白细胞骨架，形成动态力学界面，将细胞外力转导至PM。值得注意的是，最近的研究挑战了PM张力严格定位的长期观点，表明力可通过皮层网络和相关肌动蛋白结构传播，从而实现整个细胞膜力学的全局协调。作者假设细胞骨架张力的这种全局协调可能将细胞外力学线索偶联至NP–PM界面，从而影响NP内化。

图1.肿瘤基质软化增强纳米药物疗效（摘自PNAS ）

在此，作者建立了一个多尺度生物力学框架，以确定病理性肿瘤硬度如何跨组织和细胞尺度调节纳米药物递送。使用可调硬度聚丙烯酰胺水凝胶，其跨越从正常肝脏和轻度纤维化到机械疗法软化及未治疗肝细胞癌（HCC）的力学谱，作者结合NP内化的活细胞成像与PM动态、表观张力响应、细胞骨架动态和细胞刚度的互补测量。作者发现，在HCC相关硬度范围内，基质硬化驱动过度F-肌动蛋白聚合和应力纤维形成，产生肌动蛋白介导的机械阻尼状态，其约束PM机械可塑性并限制NP内化。

组织水平荧光成像、流式细胞术、瘤内荧光空间分析以及配对体内细胞骨架扰动进一步证明，基质软化改善瘤内NP分布，同时缓解F-肌动蛋白相关的对肿瘤细胞摄取NPs的抵抗。在皮下和原位HCC模型中，纳米药物递送的这些多尺度增益增强了负载多纳非尼的PLGA NPs（PL-Dona）的抗肿瘤疗效。总之，这些发现表明机械疗法通过克服肌动蛋白细胞骨架介导的机械阻尼来增强纳米药物摄取，从而将机械疗法从聚焦组织运输的方法重新定义为一种多尺度策略，其共同控制纳米药物进入肿瘤组织和进入肿瘤细胞。它们进一步确立PM–肌动蛋白界面作为可逆的力学生物学控制点，并强调需要平衡递送增益与转移风险。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2600686123