Cell Res：打破胰岛素依赖！复旦团队发现 “运动代谢物” 乳酸的控糖新技能，糖尿病治疗迎新突破

当糖尿病患者还在依赖胰岛素调节血糖时，一个隐藏在运动后的 “天然控糖因子” 被彻底揭开面纱 —— 乳酸，这个曾被认为只是 “疲劳副产品” 的物质，竟然能不依赖胰岛素直接降低血糖！

血糖稳定全靠胰岛素？这一传统认知正在被颠覆。

胰岛素通过激活信号通路，让葡萄糖转运蛋白 GLUT4 转移到细胞膜，帮助细胞摄取血糖，这是人体调节血糖的核心机制。但对于 1 型糖尿病（胰岛素缺乏）或 2 型糖尿病（胰岛素抵抗）患者来说，这条通路会完全失效或效率大减，导致血糖居高不下。

更关键的是，运动时人体胰岛素分泌会减少，但骨骼肌的葡萄糖摄取反而会增强，这说明体内一定存在不依赖胰岛素的血糖调节机制。长期以来，科学家们一直未能明确这类机制的核心调控因子，这也成为糖尿病治疗领域的一大难题。

2026 年 1 月 13 日，复旦大学黄林章教授团队在国际顶级期刊《Cell Research 》在线发表重磅研究，Lactate-activated GPR81/FARP1 signaling drives insulin-independent glucose uptake and metabolic control为这一困境提供了答案！

L - 乳酸（人体运动产生的乳酸）可作为 “胰岛素模拟物”，通过 GPR81-FARP1-RAC1 信号轴，独立于胰岛素驱动骨骼肌摄取葡萄糖，为高血糖治疗提供全新策略。

研究发现，在运动过程中，尽管血清胰岛素水平下降，但乳酸水平升高，并加速了血糖清除。通过基因敲除肌肉中的乳酸生成酶LDHA，小鼠的葡萄糖摄取受损；而外源注射乳酸或上调LDHA表达，则能显著改善血糖控制。甚至在胰岛素缺乏的糖尿病模型中，乳酸仍能有效降低血糖，且不依赖胰岛素信号通路。这表明乳酸具有“胰岛素模拟”作用。

药理激活GPR81增强降糖作用（图源自Cell Research ）

研究团队通过一系列实验证实，乳酸在血糖调节中扮演核心角色：

运动时，小鼠血清胰岛素水平下降，但乳酸浓度飙升 5 倍，血糖清除速度反而加快；

敲除骨骼肌中负责产生乳酸的 LDHA 基因，小鼠在静息和运动状态下的葡萄糖摄取都显著降低，血糖调节能力变差；补充 L - 乳酸后，这一缺陷被完全修复；

仅 L - 乳酸（人体运动产生）有效，肠道菌群产生的 D - 乳酸无控糖作用，且长期补充 L - 乳酸不会损伤肝脏。

研究团队破解了乳酸绕开胰岛素实现控糖的完整信号通路：

首先L - 乳酸与骨骼肌细胞膜上的受体 GPR81 特异性结合，启动信号反应；

GPR81 激活后，会招募胞内蛋白 FARP1（一种鸟嘌呤核苷酸交换因子）；

FARP1 进一步激活小分子 G 蛋白 RAC1；

激活的 RAC1 促进细胞内的 GLUT4 转运蛋白转移到细胞膜，直接增强葡萄糖摄取，无需胰岛素参与。

更关键的是，GPR81 的 C 端 284-314 位氨基酸是核心功能区，一旦缺失，乳酸就无法启动控糖信号，这也为后续药物开发提供了明确靶点。

在体外实验中：即使抑制胰岛素受体，胰岛素无法促进葡萄糖摄取，但乳酸的控糖效果不受影响；敲除 GPR81 或 FARP1 后，乳酸再也无法增强葡萄糖摄取；

在体内实验中：给 1 型糖尿病小鼠（胰岛素严重缺乏）补充 L - 乳酸或 GPR81 激动剂 3,5-DHBA，其空腹血糖显著降低，骨骼肌葡萄糖摄取增加；

与人体相关性：健康人高强度运动后，肌肉中 LDHA、GPR81、FARP1 的表达均上调，且 GPR81 基因变异与人类空腹胰岛素水平密切相关，证实该通路在人体中同样发挥作用。

这项研究的突破，为糖尿病治疗开辟了全新方向：

对1型糖尿病患者：无需依赖外源性胰岛素，通过激活 GPR81 通路即可直接促进肌肉摄取血糖，降低低血糖风险；

对2型糖尿病患者：针对胰岛素抵抗，提供了 “绕开抵抗环节” 的互补策略，与现有降糖药协同作用；

对无法运动的患者：未来可通过补充 L - 乳酸或 GPR81 激动剂，模拟运动的控糖益处。

乳酸不再是 “代谢废物”，而是人体自带的 “天然控糖因子”。这一发现不仅解释了 “运动为何能降血糖” 的核心机制，更让靶向 GPR81 成为糖尿病治疗的新热点，有望为全球数亿糖尿病患者带来新的治疗希望。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41422-025-01207-3