Science：少突胶质细胞前体细胞通过单向接触排斥引导中间神经元迁移

大脑皮层是一个由细胞层切向组织成的进化上高级的大脑区域，服务于更高的认知功能。在发育过程中，大多数皮层中间神经元（以下简称为中间神经元）诞生于前脑腹侧，在那里，一些祖细胞同时产生少突胶质细胞前体细胞（oligodendrocyte precursor cell, OPC）。OPC分化为少突胶质细胞，而少突胶质细胞的主要功能是用髓鞘包裹轴突以支持动作电位的快速跳跃式传导，并为产后大脑中的神经元提供代谢支持。

在前脑中已经确定了三种不同的OPC群体。这些细胞以连续的波浪形式产生，具有明确的时空模式，而且它们都从其出生地迁移到大脑中定植。最初的两波OPC细胞出生在前脑腹侧（ventral forebrain），因而被命名为vOPC。它们与中间神经元一起向大脑皮层迁移，而第三波OPC则是在出生前后由皮层壁的一些祖细胞在局部产生。尽管它们有不同的起源，但所有的OPC细胞谱系都在转录水平上趋同，这可能反映了它们对髓鞘形成的贡献。

在迁移过程中，一些神经细胞会促进暂时性的细胞相互作用，使它们在整入皮层网络后发挥更多的作用。相应地，近期的研究报告说，一些第一波vOPC在出生后早期与谱系相关的中间神经元建立突触接触。耐人寻味的是，很大一部分第一波vOPC对突触发生没有贡献，在产后第二周就被清除了。

在一项新的研究中，来自比利时列日大学的研究人员通过测试vOPC是否与中间神经元交谈以支持它们同时迁移到大脑皮层，评估了vOPC在大脑发育过程中是否发挥了额外的非经典功能。相关研究结果发表在2022年5月20日的Science期刊上，论文标题为“Oligodendrocyte precursors guide interneuron migration by unidirectional contact repulsion”。

这些作者假设vOPC的一些早期功能将依赖于它们的时空起源，进一步确定它们与邻近细胞可能的相互作用区域。尽管vOPC和中间神经元出生在前脑腹侧的共同生发区域，但它们在迁移时占据了相互排斥的区域。小鼠胚胎脑片中两种细胞群的活体成像显示，第一波vOPC和中间神经元使用不同的迁移策略到达大脑皮层。皮层中间神经元在实质（parenchyma）内形成有组织的流动，而第一波vOPC偏好沿血管迁移。

单向接触排斥为中间神经元的迁移提供指导。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abn6204。

皮层中中间神经元的有序迁移主要依靠Cxcl12等趋化因子的梯度，中间神经元通过表达Cxcr4受体对趋化因子作出反应。Cxcl12也被覆盖着在复杂而密集的生长中血管网络的内皮细胞大量释放，这些血管灌注到神经节隆起（ganglionic eminences）和随后又灌注到到皮层壁。大脑发育领域一个长期存在的问题是，皮层中间神经元如何应对不同的vOPC来源，从而应对Cxcl12的梯度，以便在皮层内正确导航。

在这项新的研究中，这些作者发现第一波vOPC也被Cxcl12吸引，沿着血管迁移，并促进单向接触排斥，将迁移的中间神经元排斥出血管。这种并不为第二波vOPC所共享的细胞机制依赖于第一波vOPC表达的结合并激活神经元表面表达的plexin A3受体的semaphorin 6a/6b。这种非典型的信号传递引发了中间神经元极性的逆转，防止它们聚集在血管周围，使它们能够沿着皮层Cxcl12梯度（由中间祖细胞和脑膜细胞释放）及时到达并定居在皮质层。此外，迁移的中间神经元与释放高水平Cxcl12的细胞（如内皮细胞）长期相互作用，不仅可能让它们的迁移方向发生偏离，还可能通过Cxcl12对Cxr4受体的持续激活而降低它们的迁移能力，导致它们的内化（internalization）。

综上所述，在大脑发育过程中，vOPC和中间神经元出生在前脑腹侧，并同时沿切线迁移，到达大脑皮层。在这项新的研究中，这些作者通过对小鼠遗传模型的组织学分析和活体成像显示，虽然对Cxcl12梯度有反应，但是这两个细胞群体都占据了富含这种趋化因子的相互排斥的前脑区域。活体成像分析表明，第一波vOPC而不是第二波vOPC对中间神经元进行单向接触排斥。这种机制引导中间神经元远离释放Cxcl12的血管，从而使它们能够跟随这种趋化因子的皮层梯度，后来定居在皮质层。这种接触排斥的模式是第一波vOPC-中间神经元所特有的，与自我排斥不同。它依赖于非典型的semaphorin-plexin信号的激活，在中间神经元的极性逆转时诱导它们迁移的方向变化。这种相互作用的特异性是否依赖于中间神经元的成熟程度和/或属于两种不同波的vOPC的信号传导途径仍有待确定。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Fanny Lepiemme et al. Oligodendrocyte precursors guide interneuron migration by unidirectional contact repulsion. Science, 2022, doi:10.1126/science.abn6204.