PNAS：中山大学研究团队发现MTFR1L 是一种心脏抗衰老因子，用于维持线粒体稳态

衰老伴随着线粒体功能的进行性衰退，这损害细胞代谢、促进氧化应激并驱动慢性炎症。这些变化在心脏等高能量需求组织中尤为有害，其中线粒体损伤是公认的衰老标志，也是心血管疾病的关键促成因素。因此，维持线粒体质量对于衰老过程中保持心脏稳态至关重要。

线粒体自噬是通过自噬选择性清除受损线粒体的过程，是线粒体质量控制的基本机制。目前研究最深入的途径由激酶PINK1和E3泛素连接酶Parkin介导。当线粒体去极化时，PINK1在线粒体外膜积累，并在丝氨酸65位点磷酸化泛素和Parkin。

磷酸化泛素（p-S65-Ub）启动一个正反馈回路，募集并激活Parkin，从而放大线粒体自噬信号，实现功能失调线粒体的有效清除。在心脏中，PINK1/Parkin通路的激活已被证明对于在代谢应激、力竭运动和缺血条件下维持心肌细胞线粒体完整性至关重要。

尽管线粒体自噬作用关键，但其活性随年龄增长而逐渐下降，导致线粒体损伤和与年龄相关的心脏功能衰退。虽然PINK1/Parkin介导的线粒体自噬在应激适应中发挥关键作用，但其在衰老心肌中的活性调控机制在很大程度上仍不清楚。

有研究提出，基础水平的泛素化线粒体蛋白可作为PINK1介导的磷酸化和Parkin募集的底物。值得注意的是，p-S65-Ub也可作为募集OPTN和NDP52等线粒体自噬受体的平台，从而在Parkin缺失的情况下仍能启动线粒体自噬。然而，在心脏衰老过程中，是否存在特定的调控蛋白来维持这种p-S65-Ub驱动的信号级联反应，目前尚不明确。

MTFR1L的年龄依赖性下降促进心肌细胞衰老（图片源自PNAS ）

为填补这些知识空白，作者进行了无偏见的蛋白质组学筛选，以鉴定p-S65-Ub的相互作用蛋白。作者发现线粒体分裂调节因子1样蛋白（MTFR1L）是首要候选蛋白。既往研究报道MTFR1L定位于线粒体外膜，并在神经元中调控线粒体分裂。

然而，Mtfr1l基因敲除（KO）小鼠的系统性表型及其潜在机制尚未被探索。作者发现MTFR1L在包括心脏在内的代谢活跃组织中高表达，并且其表达量在小鼠、非人灵长类动物和人类心脏中随年龄增长而逐渐下降。在小鼠中遗传敲除Mtfr1l会选择性改变心脏中Parkin的丰度，并通过破坏p-S65-Ub/Parkin信号传导而损害应激诱导的心脏线粒体自噬，从而导致线粒体损伤加剧，并加速与年龄相关的心脏功能障碍、炎症和细胞衰老。

这些发现确立了MTFR1L作为线粒体自噬的一个关键的、对年龄敏感的调节因子，并提示恢复MTFR1L功能可能是一种维持线粒体质量、延缓心脏衰老的治疗策略。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2527247123