Sci Adv：破解癌症“非整倍体悖论”！西湖大学于洪涛团队揭示8号染色体增益通过促进“间充质化”驱动肿瘤发生

非整倍体被定义为染色体数目非整倍性改变，其在人类癌症中普遍存在。约90%的实体肿瘤表现出不同程度的非整倍体。非整倍体涉及整条染色体或染色体臂的拷贝数变化，是有丝分裂过程中染色体错误分离的结果。单细胞基因组研究表明，非整倍体可在灾难性有丝分裂事件中发生，并在肿瘤演化过程中通过克隆扩增传播。更高程度的非整倍体与不良预后及减弱的肿瘤免疫应答相关。

在不同的人类癌症中，不同染色体的获得或丢失频率存在差异。泛癌非整倍体模式与抑癌基因（TSGs）和癌基因在染色体上的相对分布相关，提示非整倍体受到选择压力影响。例如，在癌症中，含有更多癌基因和更少抑癌基因的染色体更频繁地被获得，其中7号染色体（chr7）、chr20、chr8、chr13和chr12是最常被获得的染色体。

此外，起源于不同组织的肿瘤具有特定的非整倍体模式，这可能赋予肿瘤细胞以细胞类型特异性的适应优势。因此，非整倍体的功能后果可部分归因于肿瘤发生过程中整条染色体或染色体臂的基因剂量改变。

尽管演化产生的非整倍体赋予肿瘤细胞适应优势，但在培养细胞中人为创建涉及单一染色体的非整倍体则会导致多种类型的细胞应激，包括基因剂量失衡诱导的蛋白毒性应激、DNA复制应激和代谢应激，这些应激共同降低了细胞的适应度。在肿瘤发生过程中，非整倍体细胞如何获得相对于二倍体细胞的初始适应优势，仍然是癌症生物学中一个尚未解决的重要问题。

人类ERMS肿瘤表现出频繁的chr8增益（图片源自 Science Advances ）

纺锤体检查点确保有丝分裂过程中染色体分离的准确性，并防止非整倍体产生。主检查点激酶单极纺锤体1（MPS1）感知未附着于有丝分裂纺锤体的动粒，并激活下游检查点信号传导，导致形成由BUBR1（芽殖不受苯并咪唑抑制相关蛋白1）、BUB3（芽殖不受苯并咪唑抑制蛋白3）、CDC20（细胞分裂周期蛋白20）和MAD2（有丝分裂阻滞缺陷蛋白2）组成的检查点复合物。

该检查点复合物抑制后期促进复合物或环状体，从而延迟后期启动，直至所有动粒均与纺锤体微管正确附着。纺锤体检查点组分的种系突变，包括BUBR1突变，会导致一种罕见的人类疾病，称为嵌合型杂色非整倍体综合征（MVA）。MVA患者的部分（但非全部）细胞表现出非整倍体，其中常涉及chr8获得。MVA患者存在发育异常和更高的儿童期癌症风险，例如胚胎性横纹肌肉瘤（ERMS），这为非整倍体在特定背景下可促进肿瘤发生提供了证据。

低水平嵌合型非整倍体在人类早期发育（从桑椹胚到囊胚阶段）中意外地频繁发生。因此，作者推测在细胞命运转变期间，非整倍体可能具有更高的耐受性。为验证这一假说，作者利用源自人胚胎干细胞（ESCs）的畸胎瘤作为模型，研究非整倍体的出现及其后果。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea1660