Adv Sci：中国医科大学王华芹等团队发现酒精使用障碍认知功能障碍的调控新机制

酒精使用障碍（AUD）代表着一种深刻的全球健康负担，除了对周边器官的明确影响外，长期饮酒还对中枢神经系统造成严重损害，导致持续的认知缺陷，严重影响生活质量并阻碍康复。AUD患者通常表现出执行功能、决策和记忆方面的障碍。

这些认知功能障碍不仅是醉酒的后遗症，更反映了大脑回路中持续存在的不适应，尤其是在前额叶皮层（PFC）中。

大量临床证据表明，PFC是酒精诱导神经病理损伤的关键部位。对人类AUD患者的神经影像学研究一致发现该脑区存在结构和功能异常。有研究推测，PFC功能障碍是成瘾特征性的行为控制丧失和强迫性饮酒模式的核心诱因。

青春期PFC的易损性更为突出，这一阶段神经发育活跃，酒精暴露会破坏皮质边缘环路的成熟过程，进而增加个体终生罹患AUD的风险。尽管AUD、PFC功能障碍与认知衰退之间的关联已得到充分证实，但PFC内驱动该病理过程的具体细胞和分子机制仍未完全阐明。

作为中枢神经系统（CNS）的常驻免疫哨兵，小胶质细胞通过突触修剪、细胞残骸吞噬作用以及持续监视实质，在维持大脑稳态方面发挥着关键作用。然而，面对如慢性酒精暴露等病理性损伤，小胶质细胞可能会经历深刻的表型重塑，从稳态状态转变为反应性状态。

这种激活是一把双刃剑：虽然对初期防御和修复至关重要，但持续或失调的小胶质反应是不良神经炎症的基石，导致突触功能障碍和神经元损伤，这些都是多种神经退行性和神经精神疾病的典型特征。

近年来，免疫代谢学这一新兴领域彻底改变了人们对小胶质细胞等免疫细胞功能调控机制的认知。免疫代谢学认为，细胞内代谢通路并非单纯的能量被动供给者，而是主动调控免疫细胞活化、极化和效应功能的关键因素。脂质代谢已被证实是调控小胶质细胞生物学功能的重要环节，脂质感应、合成和氧化的改变与小胶质细胞的炎症反应、吞噬能力和迁移行为密切相关。

脂质代谢失衡与小胶质细胞功能障碍之间的紧密联系表明，免疫代谢通路是神经炎症性疾病中一层重要的调控机制，也是极具潜力的治疗干预靶点。进步的一个关键障碍是缺乏人类源源的机制见解，以及缺乏明确的分子靶点将乙醇暴露与小胶质细胞代谢功能障碍和神经炎症联系起来。虽然转录组学研究暗示了AUD 大脑存在广泛的炎症变化，但精确且可靶向的通路仍未完全实现。

靶向沉默小胶质细胞ACSL1可逆转慢性乙醇暴露小鼠模型的神经病理改变（摘自Advanced Science）

通过一种将人类 AUD 患者的单细胞转录组学与经过验证的动物和细胞模型整合的转化方法，研究鉴定出酰基辅酶A合成酶长链家族成员1（ACSL1），脂肪酸代谢中的关键酶，作为乙醇诱导小胶质细胞功能障碍的主要调节因子。

研究证明，长期暴露乙醇会特异性地触发小胶质细胞中的ACSL1上调，进而引发脂滴积累、NLRP3炎症小体激活以及通过PTPRM信号异常的神经元与小胶质细胞-神经元通信的致病级联反应，最终导致认知能力下降。此外，研究通过开发一种新型双靶向脂质纳米颗粒系统，将这一机制性发现转化为潜在治疗策略，用于小胶质细胞特异性ACSL1沉默，有效挽救慢性乙醇暴露小鼠的认知功能。

本研究揭示了ACSL1介导的脂免疫代谢重编程作为AUD的核心病理机制，为理解酒精诱导神经毒性提供了新的概念框架，并为伴随该疾病的认知缺陷提供了有前景的靶向干预。