从牛奶里找到“救肠”新招？Front Immunol研究证实牛奶外泌体介导疗法可减轻肠道缺血再灌注损伤

在医学研究领域，肠道缺血再灌注损伤（IIRI）始终是一个亟待攻克的难题。它常常伴随着休克、腹部创伤、器官移植等严重情况出现，不仅发病率高，死亡率也居高不下。尽管科研人员对其病理生理机制的探索不断深入，但目前能够有效诊断和治疗IIRI的方法却十分有限。

近日，一项发表于Front Immunol的研究Inflammatory biomarkers and therapeutic potential of milk exosome-mediated CCL7 siRNA in murine intestinal ischemia-reperfusion injury为这一困境带来了新的希望。

本次研究中，科研人员选用70只健康的C57BL/6J雄性小鼠。其中60只被分为两个队列：目标筛选队列用于通过测序和生物信息分析找出关键靶点；治疗验证队列则负责验证所找到靶点的治疗效果。

为构建IIRI小鼠模型，研究者先对小鼠进行麻醉，随后找到肠系膜上动脉，用微血管夹夹闭30分钟，再松开夹子恢复血流灌注2小时。假手术组小鼠则仅进行手术操作，但不阻断动脉。

实验过程中，研究人员对小鼠小肠组织转录组测序获取基因数据，运用WGCNA、PPI网络分析、LASSO回归分析和SVM-RFE算法等筛选潜在生物标志物。同时，从牛乳分离M-Exos，载入siCCL7制成M-Exo/siCCL7用于治疗研究。

经过对大量测序数据的深入分析，研究人员发现了2919个差异表达基因（DEGs）。进一步筛选后，确定了483个候选基因。经过多轮严格筛选，最终找出Ccl7、Cd14、Cxcl1、Hmox1和Nfkbia这5个基因作为IIRI的生物标志物。这些生物标志物的诊断能力非常强，AUC值都大于0.9，这意味着它们能够精准地区分正常样本和IIRI样本，为早期诊断提供了有力的工具。

图1：IIRI中生物标志物的筛选

研究发现，IIRI会导致多种免疫细胞浸润情况发生明显改变，像中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、CD8幼稚T细胞等11种免疫细胞都受到影响。而且，生物标志物和部分免疫细胞之间存在着显著的相关性。其中，5种生物标志物与活化的树突状细胞、M2巨噬细胞和Th2细胞呈正相关，与未成熟树突状细胞和γδ T细胞呈负相关。这一发现揭示了免疫调节在IIRI发病过程中的重要作用。

M-Exo/siCCL7在治疗IIRI方面展现出了巨大的潜力。经过它治疗后，小鼠血清中的CCL7水平明显降低，这表明炎症反应得到了有效抑制。从小鼠肠道组织的变化来看，经评估发现，肠道组织损伤程度显著减轻，炎症细胞浸润减少，黏膜溃疡和隐窝丢失的情况也有所改善。另外，血清二胺氧化酶（DAO）活性和乳酸脱氢酶（LDH）水平都显著下降，这说明肠道黏膜屏障功能得到了保护，组织损伤程度降低。

图3：M-Exo/siCCL7治疗减轻肠道缺血再灌注损伤

总的来说，这项研究成果意义重大。确定的生物标志物为开发更精准的诊断方法提供了关键依据，有助于医生更早地发现和诊断IIRI。而M-Exo/siCCL7的成功应用，为IIRI的治疗开辟了新的途径。外泌体作为一种天然的纳米颗粒，具有生物相容性好、能跨越生物屏障等优点，能够有效地将siRNA递送到目标细胞，解决了传统siRNA递送困难的问题。虽然目前该研究成果距离广泛的临床应用还有一定距离，但它为后续研究指明了方向。相信随着研究的不断深入，未来在IIRI的诊疗方面将会取得更多突破，为患者带来更多的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Chen W, Xu W, Ma L, Bi C, Yang M, Yang W. Inflammatory biomarkers and therapeutic potential of milk exosome-mediated CCL7 siRNA in murine intestinal ischemia-reperfusion injury. Front Immunol. 2025;15:1513196. Published 2025 Jan 20. doi:10.3389/fimmu.2024.1513196