Nature：炎症变“疤痕”？科学家揪出肠病纤维化的幕后黑手

你听说过“炎症”和“纤维化”这两个词吗？它们就像身体里一对不请自来的麻烦搭档—炎症是急性反应的“先头部队”，而纤维化则是它“赖着不走”时留下的顽固疤痕。在溃疡性结肠炎、克罗恩病等炎症性肠病（IBD）中，这种慢性炎症导致的组织纤维化，常常引发肠梗阻、功能障碍，甚至需要手术干预。全球有近700万人受IBD困扰，其中约三分之一患者会发展出不同程度的肠道纤维化，而目前临床上几乎没有直接抗纤维化的特效药。

不过近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Bidirectional CRISPR screens decode a GLIS3-dependent fibrotic cell circuit”的研究报告中，来自博德研究所等机构的科学家们通过研究揭开了炎症如何一步步“变”成纤维化的细胞分子谜团，并指出了一个全新的治疗靶点—GLIS3，相关研究结果不仅为IBD患者带来新希望，也可能为肺纤维化、系统性硬化症等其他慢性炎症相关纤维化疾病提供共通的治疗思路。

慢性炎症的“坏结局”：当修复失控变成疤痕

我们身体的间质细胞（尤其是成纤维细胞）在组织稳态中扮演“协调员”角色，它们与免疫系统合作，共同调控炎症的发生、放大与消退。然而，如果炎症持续不退（即“慢性炎症”），组织修复的阶段性调控就会失衡，最终走向纤维化—也就是正常组织被粗糙的疤痕组织替代，失去原有功能。

在IBD中，成纤维细胞一直被怀疑是导致治疗抵抗和纤维化的“帮凶”，但其具体激活机制始终不明。慢性炎症存在的地方，纤维化就是个大问题，目前还没有任何能直接针对纤维化的疗法，因此我们有很大的进步空间来改善慢性炎症患者的健康。”

单细胞+空间分析：“围观”细胞间的危险对话

文章中，研究人员采用整合性单细胞转录组测序与空间转录组技术，对IBD患者的肠道组织进行高精度解析，揭示了一个以“炎症相关成纤维细胞”为中心的病理细胞网络。这些成纤维细胞被一类促炎巨噬细胞（FCN1+IL1B+）诱导激活，随后大量分泌促纤维化细胞因子IL-11。研究者指出，我们对炎症过程了解得越多，就越意识到非免疫细胞类型在这些病理中的作用，特别是免疫细胞与像成纤维细胞这样的结构细胞之间的通讯。

揪出关键调控者：GLIS3的“总指挥”角色

为了从机制层面揭示炎症相关成纤维细胞的激活程序，研究人员运用了全基因组CRISPR敲除与激活筛选，发现转录因子GLIS3是一个核心调控者，它掌控着一个同时调控炎症和纤维化相关基因的表达网络。更引人注目的是，他们还发现肠道活检组织中GLIS3基因程序的活跃程度，能够用来区分溃疡性结肠炎患者的疾病严重程度。在动物实验中，特异性敲除小鼠成纤维细胞中的Glis3基因，能显著减轻慢性结肠炎的病理特征，包括纤维化形成。此前研究人员并不知道GLIS3与IBD有关，它以前主要在胰岛素生成和甲状腺激素调节中被认识。

细胞“对话”三步曲：从炎症到疤痕的全过程

这项研究清晰勾勒出一条导致纤维化的细胞分子通路：1）启动信号：促炎巨噬细胞释放TGF-β和IL-1；2）接收与放大：炎症相关成纤维细胞通过GLIS3调控网络接收信号，并大量产生IL-11；3）结局形成：IL-11促使细胞外基质过度沉积，正常组织逐渐被疤痕组织取代。这就像一场糟糕的邻里纠纷，巨噬细胞不停“投诉”（释放炎症信号），成纤维细胞被“带节奏”（激活），最后掏出“水泥”（IL-11）把整条街都糊上了硬邦邦的疤痕。

一份整合单细胞与空间图谱揭示了病理细胞微环境中可被诱导的炎症相关成纤维细胞

从机制到临床：未来治疗的新希望

这一发现具有明确的转化意义，GLIS3及其调控的通路可作为潜在的药物靶点，用于开发新型抗纤维化疗法；同时，目前处于临床开发阶段的、针对IL-11的中和抗体或小分子药物，也可能在IBD治疗中展现潜力。研究者表示，针对该通路的药物未来或可与现有抗炎疗法联用，实现“双管齐下”—既控制炎症，又预防或减轻纤维化并发症。

更重要的是，这条由GLIS3介导的核心通路可能不仅限于IBD，现在研究人员理解了这条GLIS3介导的核心通路，调控该通路的靶点很可能也适用于治疗其他一些纤维化疾病，这意味着在肺纤维化、肝纤维化、皮肤硬化症等疾病中，类似的免疫-间质细胞对话机制可能同样扮演关键角色。

这项研究将慢性炎症与纤维化之间的“黑箱”打开了一扇窗，让我们看到细胞内一场危险的“对话”如何最终导致组织疤痕化。找到GLIS3这个关键调控节点，意味着我们不再只是被动应对已经形成的纤维化，而是有望在更上游进行干预，从根源上阻断“炎症变疤痕”的进程。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Pokatayev, V., Jaiswal, A., Shih, A.R. et al. Bidirectional CRISPR screens decode a GLIS3-dependent fibrotic cell circuit. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-025-09907-x