2023年3月Cell期刊精华

2023年3月份即将结束，3月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Cell：意外！完整的淋巴结有望提高免疫疗法治疗实体瘤的疗效

doi:10.1016/j.cell.2023.02.021

癌症治疗通常涉及切除肿瘤附近的淋巴结，以防它们含有转移性癌细胞。但是，来自美国加州大学旧金山分校和格拉德斯通研究所的研究人员在一项临床试验中的新发现显示，免疫疗法可以激活附近淋巴结中的抗肿瘤T细胞。他们发现在免疫治疗之前让淋巴结保持完整，可能能够提高这种新类型的疗法对实体瘤的疗效。相关研究结果发表在2023年3月16日的Cell期刊上，论文标题为“Dynamic CD8+ T cell responses to cancer immunotherapy in human regional lymph nodes are disrupted in metastatic lymph nodes”。

目前只有一小部分实体瘤对免疫疗法有反应。大多数免疫疗法的目的只是为了重新激活肿瘤中的T细胞，它们在那里与肿瘤中的癌细胞作战时往往会变得功能衰竭。这项新的研究表明，允许治疗激活淋巴结的免疫反应能够在推动免疫疗法的积极反应中发挥重要作用。

论文通讯作者、帕克癌症免疫治疗研究所的Matthew H. Spitzer博士说，“这项新的研究真正改变了我们对治疗期间将淋巴结留在体内的重要性的思考。淋巴结经常被切除，因为它们通常是转移性癌细胞出现的第一个地方，如果不进行手术切除，可能很难确定淋巴结是否包含转移性癌细胞。”

Spitzer说，“免疫疗法旨在启动免疫反应，但当我们在治疗前切除附近的淋巴结时，我们基本上是在切除T细胞存活并能被激活的关键位置。”他指出，支持切除淋巴结的证据来自较早的早于当前免疫疗法使用的研究。

2.Cell：利用新方法成功纯化和表征人类神经干细胞

doi:10.1016/j.cell.2023.02.017

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员设计了一种荧光激活细胞分选方法，从人类大脑组织中分离出不同的神经干细胞和祖细胞类型。这项研究中使用的标志物在不同的大脑区域都是保守的。该技术应有助于未来的神经发育研究，并加速开发基于神经细胞移植的治疗方案，以治疗一系列神经系统疾病。相关研究结果发表在2023年3月16日的Cell期刊上，论文标题为“Purification and characterization of human neural stem and progenitor cells”。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.02.017。

这些作者确定了10种神经干/祖细胞类型，并通过将它们直接移植到新生儿免疫缺陷小鼠的大脑中来确定这些细胞的行为特征。6个月后，这些细胞在整个大脑中广泛迁移和定植，并分化出所有三种主要的神经细胞谱系。通过观察单个细胞类型的扩散方式和位置，他们可以对适宜的活动位点做出一些初步推断。虽然该实验仅仅是作为一种方法的可行性测试，但是他们确实确定了一种以前没有描述过的独特的双能性胶质祖细胞（bipotent glial progenitor cell）的功能特征。

这些作者成功地进行了概念验证，并发现可以根据细胞表面标志物从发育中的大脑中分离出不同的细胞类型。如果所使用的方法可以推广到其他干细胞类型，科学家们对细胞在大脑或其他器官中发挥的特定功能、机制和层次作用的理解可能会激增。

3.Cell：碱基编辑器有望用于治疗CD3δ重症联合免疫缺陷

doi:10.1016/j.cell.2023.02.027

在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校等研究机构的研究人员发现先进的基因组编辑技术可能能够用于罕见的致命遗传病--- CD3δ重症联合免疫缺陷（D3 delta severe combined immunodeficiency，CD3δSCID）---的一次性治疗。相关研究结果于2023年3月20日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Human T cell generation is restored in CD3δ severe combined immunodeficiency through adenine base editing”。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.02.027。

CD3δSCID是由CD3D基因突变引起的，它阻止了CD3δ蛋白的产生，而这种蛋白是造血干细胞正常产生T细胞所需的。没有T细胞，出生时患有CD3δSCID的婴儿无法抵御感染，如果不加以治疗，往往在出生后的头两年内死亡。目前，骨髓移植是唯一可用的治疗方法，但是这种方法有很大风险。

在这项新的研究中，这些作者发现一种名为碱基编辑（base editing）的新型基因组编辑技术可以校正造血干细胞中导致CD3δSCID的突变，并恢复它们产生T细胞的能力。这种潜在疗法是加州大学洛杉矶分校的Donald Kohn博士和Gay Crooks博士的实验室合作的结果。

4.Cell：揭示特定组蛋白突变导致严重神经发育综合征的遗传机制

doi:10.1016/j.cell.2023.02.023

就像修剪树木有助于促进适当的生长一样，大脑利用突触修剪（synaptic pruning）来去除其细胞之间不必要的连接。然而，当这一发生在幼儿期和成年期的正常过程不能正常停止时，大脑会失去太多的连接，包括一些重要的连接。由于这种过度的突触修剪，一些脑细胞死亡，另一些脑细胞引起炎症，从而导致运动、思考和学习方面的问题。

在一项新的开创性研究中，来自加拿大麦吉尔大学等研究机构的研究人员弄清了这一错误过程是如何发生的。他们通过研究三种特定组蛋白突变（H3.3G34R、H3.3G34V和H3.3G34W）的发育后果，揭示了导致严重神经发育综合征的遗传机制。具体而言，他们发现了在由这些生殖系突变--存在于生殖细胞中并被整合到每个细胞的DNA中的突变---引起的疾病中，大脑是如何受损的。相关研究结果发表在2023年3月16日的Cell期刊上，论文标题为“Single substitution in H3.3G34 alters DNMT3A recruitment to cause progressive neurodegeneration”。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.02.023。

他们的研究结果不仅可能有助于科学家们找到治疗这些疾病的新方法，而且也为研究其他涉及脑细胞损失和炎症的神经系统疾病（比如阿尔茨海默病）以及据猜测存在过度突触修剪的疾病（如精神分裂症）提供了启示。

论文通讯作者、麦吉尔大学健康中心研究所的Nada Jabado博士说，“神经元不能被替换。找到可能影响它们的机制很重要，并为急需的治疗性干预措施打开了大门，这既是为了在神经元损失变得重要之前抑制炎症；也是为了长期遏制疾病。”

5.Cell：浙大胡海岚教授团队揭示社会地位丧失引起的抑郁症样症状的神经机制

doi:10.1016/j.cell.2022.12.033

Alpha是一群小鼠的“国王”。当在管道中遇到另一只小鼠时，Alpha仅仅用一个眼神就能把它吓跑。但有一天，情况发生了变化。这只小“小鼠兄弟”以出乎意料的勇气，在与Alpha对峙了几秒钟后，直接把Alpha推了出去。在连续几天经历了这种滑铁卢之后，Alpha变得郁郁寡欢，失去了以前的主导地位。

这一逆转是由一组脑科学家精心策划的，他们目睹了Alpha“国王地位丢失”的整个过程，并记录了其在大脑中的神经活动。经过六年的实验，由中国浙江大学胡海岚（Hu Hailan）教授领导的一个研究团队建立了一种抑郁症小鼠模型，探索这一过程背后的关键神经机制。相关研究结果发表在2023年2月2日的Cell期刊上，论文标题为“Neural mechanism underlying depressive-like state associated with social status loss”。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2022.12.033。

在这项新的研究中，胡教授团队反复“复制”这种国王地位丢失的情景，并通过纤维测光仪追踪特定大脑区域的钙离子活动和神经电活动信号。经过一系列的实验，这种内在的神经机制逐渐变得清晰。外侧缰核（lateral habenula, LHb）作为一种反奖赏中枢，可以被各种厌恶性刺激激活。

当排名较高的小鼠遭受“被迫失败”时，这种奖励预测错误信号将激活LHb，从而诱发类似抑郁症的行为。与此同时，在编码社会竞争的内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）中，兴奋性神经元的活动也将减少，导致排名较高的小鼠出现“退缩”和“自我否定”行为。Fan 说，“由这种负面的奖励预测错误介导的LHb的激活是与社会地位丧失相关的抑郁样状态背后的神经机制。”

有趣的是，如果通过光遗传学抑制LHb的神经元活动，在遭受“被迫失败”后，地位较高的小鼠显示出较少的抑郁症样行为。

6.Cell：新研究揭示导致后天性脑积水的新机制

doi:10.1016/j.cell.2023.01.017

在一项新的研究中，来自美国麻省总医院的研究人员发现了一种导致最常见形式的后天性脑积水（acquired hydrocephalus）的新的分子机制，这有可能为有史以来第一次以非手术方式治疗这种影响到大约一百万美国人的威胁性疾病打开大门。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“The choroid plexus links innate immunity to CSF dysregulation in hydrocephalus”。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.01.017。

在这项新的研究中，这些作者在动物模型中发现了大脑感染或出血引发大规模神经炎症反应的一种途径，这种神经炎症反应导致称为脉络丛（choroid plexus）的组织产生脑脊液(CSF)，从而引起脑室肿胀。

论文通讯作者、麻省总医院小儿神经外科医生Kristopher Kahle博士说，“考虑到神经外科充满了巨大的发病率和并发症，找到一种非手术治疗脑积水的方法一直是我们这个领域的最高目标。我们通过全基因组分析方法确定了脑室肿胀的基础机制，这种肿胀发生在后天性脑积水的脑出血或脑感染之后。我们希望这些发现将为治疗脑积水的抗炎药物的批准铺平道路，这可能会改变美国和世界各地无法接受手术的人群的游戏规则。”

7.Cell：解析出水生细菌气体囊泡的分子结构

doi:10.1016/j.cell.2023.01.041

与潜艇的压载舱或鱼鳔的功能类似，许多水生细菌使用气体囊泡（gas vesicles，简称气囊）来调节它们的漂浮性。如今，在一项新的研究中，来自荷兰代尔夫特理工大学的研究人员首次描述了气囊的分子结构。这些气囊近期也被重新用作超声成像的造影剂。相关研究结果发表在2023年3月2日的Cell期刊上，论文标题为“Cryo-EM structure of gas vesicles for buoyancy-controlled motility”。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.01.041。

气囊是空心的、圆柱形的纳米结构，由一种基于蛋白的薄外壳制成，并充满了气体。在功能上潜艇的压载舱或鱼鳔，许多水生细菌利用这些结构来调节它们的漂浮性。论文共同通讯作者、代尔夫特理工大学生物纳米科学系助理教授Arjen Jakobi说，“比如，某些蓝细菌利用气囊漂浮到表面，以收获光线进行光合作用，这种现象有时在有毒藻类水华中大规模出现。”

8.Cell：破解140年难题！首次揭示淋巴结中的易染体巨噬细胞清除触发自身免疫的B细胞机制

doi:10.1016/j.cell.2023.02.004

近140年来，淋巴结内的一种神秘的细胞类型---所谓的“易染体巨噬细胞（tingible body macrophage）”---的起源和行为一直是个谜。如今，在一项新的研究中，来自澳大利亚加文医学研究所的研究人员首次跟踪了这种细胞的生命周期和功能，这对我们了解自身免疫性疾病有一定的影响。相关研究结果于2023年3月2日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Apoptotic cell fragments locally activate tingible body macrophages in the germinal center”。

当免疫系统攻击身体时发生的自身免疫性疾病影响了5%的澳大利亚人，并在全球范围内具有很高的慢性健康负担，但其原因却不为人所知。论文共同通讯作者、加文医学研究所活体显微镜与基因表达实验室负责人Tri Phan教授说，“在有机体内，死亡一直在发生，如果不进行清理，死亡细胞的内含物会引发自身免疫性疾病。”

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.02.004。

身体许多部位中的巨噬细胞负责清除细菌和病毒等外来物质，但是这些作者发现，这些在淋巴结内发现的易染体巨噬细胞专门负责清理免疫系统自身的废物：当身体对抗感染时发生增殖的B细胞。

在免疫反应期间，大量的B细胞在淋巴结内被制造出来，然后测试它们中和感染的能力。未能通过测试的B细胞注定要死亡，但在它们消失的过程中，它们会触发身体进行自我攻击。这些细胞的内含物---特别是细胞核中的内含物---是炎症性的，可以无意中激活一些B细胞，使得它们产生针对该废物的抗体，从而导致自身免疫。因此，清除这些废物是一项关键的内务管理功能。

9.Cell：首次在经过甲基化编辑的哺乳动物中证实了跨代表观遗传的存在

doi:10.1016/j.cell.2022.12.047

在一项新的研究中，来自美国沙克生物学研究所和西班牙圣安东尼奥天主教大学的研究人员首次在一种经过甲基化编辑的哺乳动物中证实了跨代表观遗传。相关研究结果发表在2023年2月16日的Cell期刊上，论文标题为“Transgenerational inheritance of acquired epigenetic signatures at CpG islands in mice”。在这篇论文中，他们描述了在测试小鼠中设计一种表观遗传突变，并跟踪四代后代的变化。

这项新的研究涉及将特定的甲基分子添加到测试小鼠胚胎干细胞（ESC）基因组的两个位点上。这阻止了两个与代谢有关的基因--- ANKRD26和LDLR---的激活。然后，他们将这些经过修饰的细胞注射到小鼠胚胎中，然后将接受注射的小鼠胚胎植入一只代孕小鼠的子宫中。随后，这些作者从出生到10个月对所产生的小鼠后代的发育进行跟踪。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2022.12.047。

所有携带经过修饰的细胞的小鼠都出现了肥胖，正如预期的那样。这些作者随后将这些肥胖的小鼠与未携带经过修饰的细胞的小鼠进行了交配，并研究了它们的后代。这些后代再与其他小鼠交配，如此反复四代。所有四代都有携带经过修饰的等位基因，并且都出现了肥胖。

该团队进行了几次实验，在一些实验中让经过修饰的雄性小鼠与未经过修饰的雌性小鼠交配，在另一些实验中，让经过修饰的雌性小鼠与未经过修饰的雄性小鼠交配。这没有什么不同；肥胖仍然在小鼠后代中存在。这种性状是如何传递的仍然是一个谜。

10. Cell：通过分析宏转录组揭示存在大量的类病毒样ccRNA

doi:10.1016/j.cell.2022.12.039

在一项新的研究中，来自来自美国国家医学图书馆（NLM）和合作研究机构的研究人员开发出一种计算流程来识别和更好地了解类病毒（viroids）和类病毒样（viroid-like）共价闭合环状RNA（covalently closed circular RNA, cccRNA，也可简单称为环状RNA）。这是一种单链RNA，与线性RNA不同，它形成一个共价封闭的连续环状结构。相关研究结果发表在2023年2月2日的Cell期刊上，论文标题为“Mining metatranscriptomes reveals a vast world of viroid-like circular RNAs”。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2022.12.039。

类病毒是只有250到400个核苷酸的环状RNA，是已知传染源中最小和最简单的。它们一直被认为只在植物中引起感染。人们对类病毒和类病毒样RNA的多样性知之甚少，这促使科学家们对这些亚病毒传染源以及它们在其他环境和宿主中可能的丰度进行更多调查。

通过搜索5131个宏转录组和1344个植物转录组中的类病毒样ccRNA，这些作者发现了11378个类病毒样ccRNA，横跨4409个物种级集群。这一发现与之前发现的类病毒样序列元件相比，增加了五倍。（生物谷 Bioon.com）