Nature：衰老细胞会终生损害身体，去除衰老细胞有助于抗衰老

长期以来，衰老一直被认为是不可避免的，但随着抗衰老研究的进展，预防衰老的治疗越来越被认为是可行的。有趣的是，在抗衰老治疗中，“衰老细胞”无疑是最引人注目的。这些衰老细胞已经停止了分裂，并且看起来处于生长停滞的休眠状态。

更致命的是，衰老细胞会持续存在并不断分泌许多促炎和组织重塑分子而毒害周围其他细胞。因此，如果能将这些衰老细胞从体内分离出来，也许就能缓解衰老的进程甚至是逆转衰老。

近日，抗衰老研究公司 Altos Labs 的研究人员联合西班牙、中国、日本、美国和卢森堡的国际研究团队在 Nature 期刊发表了题为：Senescence atlas reveals an aged-like inflamed niche that blunts muscle regeneration 的研究论文。中国科学院广州生物医药与健康研究院赖毅维博士为该论文作者之一。

该研究提出了一种从小鼠身上分离衰老细胞的方法，并证明这些衰老细胞会引起炎症，甚至在幼年小鼠身上也会阻止骨骼肌再生。这项研究进一步证实了去除衰老细胞有助于对抗衰老的观点。

衰老细胞的分离

衰老细胞只占身体的一小部分，即使在老年人中也是如此，但它们通过一种称为衰老相关分泌表型（SASP）的过程分泌信号蛋白，从而对机体造成重大损害。SASP诱导纤维化，例如组织增厚和瘢痕，并阻断健康细胞的正常功能。因此，衰老细胞被认为会导致许多疾病和衰老的不良副作用。

这些副作用包括肌肉减少症——一种与年龄相关的骨骼肌质量和功能下降，即衰老的骨骼肌被脂肪和纤维组织取代而无法自我修复。相比之下，健康的年轻骨骼肌即使在受伤后也具有显著的再生能力。

在这项最新研究中，研究团队探究了衰老细胞的存在如何导致小鼠骨骼肌的再生能力随年龄增长而下降。他们面临的第一个挑战是如何从肌肉组织中选择性分离衰老细胞。值得注意的是，衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）在衰老细胞中具有高度活性。基于此，研究人员收集了曾发生损伤的肌肉组织，并用一种荧光底物处理它，这种荧光底物被SA-β-gal裂解后会发出荧光。

年轻小鼠再生肌肉中的衰老细胞

这使得研究团队能够通过荧光激活细胞分选的方法从肌肉组织中分离出荧光衰老细胞。研究人员观察到，损伤后老化组织中的衰老细胞比年轻组织中的衰老细胞多得多。此外，他们还使用细胞标记策略来识别和研究细胞在体内损伤组织中的位置。

衰老细胞阻碍组织再生

组织再生既需要干细胞，也需要周围的“niche”细胞，而这些“niche”细胞会影响干细胞的行为。研究团队检测了来自年轻和年老动物的衰老细胞群的基因表达和染色质，并发现衰老细胞构成了“niche”细胞的一部分，并且具有促进炎症的特征，而这些特征与年龄相关的健康状况下降相关。

该论文的第一作者 Victoria Moiseeva 博士表示，几种不同的细胞类型可导致衰老细胞，包括骨骼肌干细胞、髓样细胞和纤维-脂肪生成细胞，其中最后一种细胞可促进衰老动物的炎症、脂肪沉积和纤维化。

衰老细胞阻碍肌肉的再生

研究团队注意到损伤后衰老细胞数量急剧增加，这一发现解释了为什么一些老年人比其他人更容易受到衰老过程的影响——如果他们曾受过伤，那么他们的肌肉中可能存在更多的衰老细胞。

更通俗的讲，受伤后，一些肌肉细胞开始衰老，并创造出一个类似衰老的微环境，它们的分泌物反映了衰老相关的炎症，即使在年轻受伤的小鼠中也是如此。这可能是衰老细胞减少干细胞功能和阻止组织修复的机制。

去除衰老细胞改善肌肉修复

与这一观点一致的是，与未受伤的老年组织相比，受伤的老年小鼠肌肉（含有更多的衰老细胞）的力量更弱，即使在损伤修复后也是如此。然而，给小鼠注射由达沙替尼和槲皮素组成的选择性杀死衰老细胞的Senolytics药物后，其肌肉力量得到了明显改善。这表明，去除衰老细胞可以改善肌肉功能。

不仅如此，该研究海发现，即使是在年轻小鼠身上，去除衰老细胞也明显改善了肌肉修复。这一发现十分令人惊讶，因为衰老通常不会发生在年轻个体身上。这些结果表明，清除衰老细胞的治疗策略可能也有助于年轻人从肌肉损伤中恢复。

衰老细胞在年轻小鼠中创造了一个类似于衰老的微环境

为了探索衰老细胞阻碍肌肉再生的机制，研究团队进一步分析了衰老细胞中的基因表达，并发现线粒体功能相关的基因表达下降、干扰素刺激基因等炎症基因表达增加，以及其他更复杂的变化。进一步的分析确定了脂质转运基因CD36是调节衰老细胞影响的一种可能的方式。通过靶向这一特定基因，可以改善年轻和年老小鼠的肌肉再生，同时减少炎症和纤维化。

CD36中和通过一种自我感觉作用促进肌肉再生

除此之外，研究团队还发现了胶原蛋白生成的变化，而以前认为胶原蛋白生成与纤维化有关。纤维化会产生与瘢痕组织相当的组织，而不是正常组织，从而干扰再生。在骨骼肌中，纤维组织会阻碍肌纤维的生成，从而影响肌肉功能。

总而言之，这项发表在 Nature 的最新研究显示，衰老细胞会在人类和动物的一生中引发炎症并阻碍组织再生，并且与衰老的骨骼肌中发现的许多有害变化有关。此外，研究团队在衰老细胞中观察到的基因表达变化也表明衰老引起的变化可能是由衰老细胞驱动的。

因此，消除衰老细胞或减少其分泌的炎症因子可以产生有益的结果。随着衰老细胞在人类肌肉中积累，就像在小鼠中一样，这些发现为终生改善肌肉修复开辟了潜在途径，并对肌肉疾病的再生医学具有重要意义。