Science子刊：四川大学杨胜勇等团队发明“分子橡皮擦”——新药精准擦除白血病干细胞，为AML治疗带来新武器

RNA N6-甲基腺苷（m⁶A）阅读蛋白的功能失调与多种疾病相关，因此针对其开发小分子抑制剂具有重要的治疗潜力。

2026年2月4日，四川大学杨胜勇，李琳丽和浙江大学裴善赡共同通讯在Science Translational Medicine 在线发表题为“Small-molecule inhibition of YTHDC1 as a strategy against acute myeloid leukemia in mouse models ”的研究论文。该研究报道了一种高效、选择性的首创YTHDC1抑制剂（YL-5092）的鉴定与表征，YTHDC1是一种细胞核RNA m⁶A阅读蛋白。作者提供了YTHDC1–YL-5092复合物的高分辨率共晶结构。

在急性髓系白血病（AML）模型中，YL-5092阻断了YTHDC1与其m⁶A底物的结合，降低了mRNA稳定性，从而导致AML细胞发生细胞凋亡并诱导髓系分化。在代表疾病异质性的多种AML异种移植模型中，YL-5092单药或联合标准AML疗法均能清除白血病并延长生存期。此外，YL-5092在功能上损害了白血病干细胞，但对正常造血细胞无显著影响。总之，作者的研究证明了一种选择性YTHDC1抑制剂的有效性，并提示靶向m⁶A阅读蛋白是治疗血液系统恶性肿瘤的一种潜在策略。

N6-甲基腺苷（m⁶A）是真核生物信使RNA（mRNA）中最丰富的转录后修饰，在调控mRNA代谢与功能中发挥关键作用。m⁶A修饰是动态且可逆的：它由甲基转移酶（“写入器”）催化形成，并可被去甲基化酶（“擦除器”）移除。m⁶A修饰mRNA（m⁶A-mRNA）的命运与功能在很大程度上依赖于多种m⁶A结合蛋白（“阅读器”），这些蛋白能够识别m⁶A-mRNA并从中产生功能信号。

目前，已鉴定出五类含有YT521-B同源（YTH）结构域的蛋白（YTHDC1、YTHDC2以及YTHDF1至YTHDF3）以及包括胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白（IGF2BP1至IGF2BP3）和异质核核糖核蛋白A2/B1（HNRNPA2B1）在内的其他几种蛋白作为m⁶A-mRNA的阅读器。这些m⁶A阅读器已被证实在广泛的生理和病理过程中发挥重要作用，特别是在调控造血干细胞（HSC）功能以及急性髓系白血病（AML）的发病机制中。

YL-5092治疗可抑制白血病的发生（图片源自Science Translational Medicine ）

YTHDC1作为m⁶A-mRNA的一个重要阅读器，在调控核内RNA剪接、选择性多聚腺苷酸化、核输出以及降解等方面具有独特功能。YTHDC1的失调与多种疾病相关，尤其是AML。YTHDC1在AML细胞中过表达，并且对AML细胞的增殖与存活至关重要。进一步研究表明，在小鼠中基因敲除YTHDC1能显著抑制AML的发生与维持，并削弱白血病干细胞（LSC）的自我更新能力。因此，YTHDC1被视为治疗AML的潜在靶点，其小分子抑制剂可能成为对抗AML的有前景的药物。然而，据作者所知，目前尚未报道具有体内效力的强效YTHDC1抑制剂。本研究报道了一类首创的YTHDC1小分子抑制剂的发现与特性表征，并证明了其在治疗AML方面的潜力。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adu3137