Science：mRNA片段揭示了一个保护细胞免受有害突变的隐藏过程

一些预计会完全阻止基因工作的基因突变，令人惊讶地只导致轻微甚至没有症状。研究人员在先前的研究中发现了一个原因：细胞可以提升执行相似功能的其他基因的活性，以弥补一个重要基因功能的丧失。来自怀特黑德研究所成员Jonathan Weissman实验室的一项新研究揭示了细胞如何协调这种补偿反应的见解。该研究结果发表在《科学》期刊上。

细胞如何处理遗传信息

细胞不断地读取存储在DNA中的指令。这些被称为基因的指令告诉它们如何制造维持生命所需复杂过程的众多蛋白质。但首先，它们需要制作这些遗传指令的临时副本，称为信使RNA。

作为正常维护的一部分，细胞会例行分解这些临时信息。这个过程有助于控制基因活性——即从给定基因制造多少蛋白质——并确保旧信息或不必要的信息不会积累。

细胞还会破坏含有错误的、有缺陷的mRNA。这些信息如果被使用，可能会产生有缺陷的蛋白质，这些蛋白质会聚集在一起并干扰正常的细胞过程。

从mRNA清理到补偿

2019年，外部研究表明，这种清理可能不仅仅起到质量控制检查的作用。研究人员表明，当有缺陷的mRNA被分解时，这种分解可以向细胞发出信号，激活补偿反应。这些工作还表明，细胞根据备份基因与正在被降解的mRNA的相似程度来决定上调哪些备份基因。

但mRNA衰变是一个发生在细胞质中的过程，位于细胞核（存储DNA进而存储基因的地方）之外。因此，Weissman实验室的博士后、该研究的主要作者Mohamed El-Brolosy及其同事想知道细胞不同 compartments 中的这两个过程是如何联系起来的。更深入地理解这种机制可能有助于开发以靶向方式触发该机制的治疗方法。

追踪关键参与者

研究人员首先研究了一个特定的基因，科学家们知道当它的mRNA被破坏时，会通过导致一个密切相关的基因变得更活跃来触发补偿反应。为了找出细胞内哪些分子辅助了这一过程，研究人员系统地逐个关闭其他基因。

就在那时，他们发现了一种名为ILF3的蛋白质。当编码这种蛋白质的基因被关闭时，细胞在mRNA衰变后无法再提升备份基因的活性。

RNA片段作为分子地址

经过进一步调查，研究人员识别出支撑这种反应的小RNA片段——这些片段是在有缺陷的mRNA被破坏后留下的。这些片段包含一个特殊的序列，起到"地址"的作用。研究团队提出，这个地址引导ILF3找到与有缺陷mRNA共享相同序列的相关备份基因。

事实上，当他们在这个序列中引入突变时，细胞的补偿反应下降了，这表明该系统依赖于精确的序列匹配来靶向正确的备份基因。

"这对我们来说非常令人兴奋。"Weissman说，他同时也是麻省理工学院的生物学教授和霍华德·休斯医学研究所的研究员。"它向我们表明，这不是一种普通的应激反应。这是一个受调控的系统。"

研究人员的发现指向了新的治疗可能性，即通过提升相关基因的活性可以减轻某些遗传疾病的症状。更广泛地说，他们的工作描述了基因调控的一个神秘层面。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Mohamed A. El-Brolosy et al, Mechanisms linking cytoplasmic decay of translation-defective mRNA to transcriptional adaptation, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aea1272.