狂犬病被动免疫新选择——全球首创双抗要来了

新冠疫情爆发已3年有余，从Alpha、Beta到Delta以及目前正席卷全球的Omicron毒株及其亚型，新冠病毒的变种层出不穷，给抗击疫情带来一个又一个挑战。到今天为止，人类与新冠病毒抗争的“战火”仍在继续……

新冠病毒的出现对全人类的生活、工作造成巨大影响，也逐渐引发大家对这种肉眼见不到的微生物威力的认识，以及当下及未来如何应对这类感染性疾病的思考。

事实上，在人类历史长河中，既出现过像新冠这种突然爆发，通过空气快速传播的大规模流感病毒，也存在很多传播速度不快，但致命性极强的感染性病毒。比如，埃博拉病毒、艾滋病毒、狂犬病毒等。

回顾很多古老疾病，人类至今仍有许多还未征服，狂犬病就是其中一种。作为几乎100%致死的疾病，提及狂犬病往往令人“谈犬色变”，但它又是可预防的。今天，我们就和大家聊一聊现代医学如何一步一步“压制”狂犬病毒实现狂犬病可预防。

疫苗——狂犬病预防的第一道防线

狂犬病（Rabies）是由狂犬病病毒（Rabies virus）感染引起的一种动物源性传染病。当人被患狂犬病的动物咬伤，或者被抓挠或伤口、粘膜被污染时，狂犬病毒开始在被咬伤的肌肉组织中复制，然后通过运动神经元的终板和轴突侵入外周乃至整个中枢神经系统，在感染末期，心、胰腺、肾上腺和胃肠道等神经外组织也同时受累，导致患者死亡。

近年来，狂犬病报告死亡数一直位居我国法定报告传染病前列，据国家卫健委发布的《2021年全国法定传染病疫情概况》数据显示，2021年我国犬病死亡150人，仅次于艾滋病、肺结核和病毒性肝炎，是我国第四大感染性疾病，给人民群众生命健康带来严重威胁。

狂犬病被记载已有四千多年历史，古往今来的众多科学家都投身于寻找应对狂犬病的方案。从1880年开始，巴斯德便与同僚进行狂犬病的研究。直到1885年，“微生物学之父”路易·巴斯德（Louis Pasteur）通过将发病动物的脊髓提取液反复干燥传代减毒后制备出了第一支疫苗^[1]，才使得狂犬病成为了一种可预防的病毒性疾病。

1885年，该款疫苗首次用于9岁狂犬病毒感染患儿，并使他奇迹般地度过病毒潜伏期，活了下来。为了纪念巴斯德先生在研制狂犬病疫苗方面的突出贡献，人们将其逝世纪念日——9月28日，设立为世界狂犬病日。

被动免疫——狂犬病毒预防的第二道防线

那么，是不是接种了狂犬病毒疫苗就意味着狂犬病可以100%得到预防呢？答案是否定的。

狂犬病毒暴露后预防（PEP）接种疫苗可诱导机体发生主动免疫，但是对于既往无狂犬病疫苗接种史的人群，在接种首剂疫苗后，机体免疫系统发生应答产生抗体需要7～14d的时间。对于狂犬病暴露风险高、潜伏期短的病例，仅接种疫苗可能导致免疫失败。

因此，被动免疫成为了狂犬病PEP的重要措施之一，其机制是在第一针狂犬病疫苗注射后至机体产生足量抗体前的窗口期提供即时的免疫保护。

狂犬病免疫球蛋白的作用机制简图[2]

1954年在伊朗一起疯狼咬伤18人的事件中，5人仅单用疫苗治疗，最终3人患狂犬病死亡；而暴露程度相似的另外13人采用疫苗联合抗血清治疗，最终仅1人患病死亡。2010年我国报告的一起狂犬咬伤多人面部事件中，单纯采用疫苗治疗的暴露者发病死亡，而其余暴露者采用联合被动免疫制剂治疗后均存活^[2]。

目前，已上市用于狂犬病预防的被动免疫制剂包括抗狂犬病马血清（ERA）、狂犬病人免疫球蛋白（HRIG）和重组人源抗狂犬病病毒单克隆抗体（rhRIG）^[3]，rhRIG也就是我们平常所说的中和抗体。

虽然市场上已有HRIG和ERA被动免疫疗法。不过，这两类药物均存在不够完善的地方：HRIG为血液制品，来源和供应量有限，价格偏高，并有血源传播疾病的潜在风险；而ERA在人体内半衰期较短，所需注射剂量比HRIG高，并有过敏反应甚至血清的安全性风险^[4]。

中和抗体因其良好的安全性及可获得性成为狂犬病预防中目前看来最有前景的被动免疫制剂。

中和抗体——狂犬病毒下一代被动免疫潜力之星

抗狂犬病病毒中和抗体因批间效价差异小、安全性高、可大量制备，因此有替代HRIG、ERA的潜力。另外，中和抗体另一个优势是可快速开发制备并运用于临床。

以新冠病毒为例，中和抗体是最先被研发出来应对疫情的武器。在新冠爆发不到一年，再生元/罗氏抗体鸡尾酒疗法REGEN-COV最先获FDA紧急使用授权，成为了首个具有确证性和统计学显著抗新冠病毒活性的治疗方法^[5]，其获批速度甚至跑赢了新冠mRNA疫苗。

截至目前，全球有3款抗狂犬病毒单抗获批上市，而国内，仅华北制药的奥木替韦单抗在今年初获国家药监局批准上市。现在已经进入临床的在研产品共3款，包括智翔金泰开发的全球首创抗狂犬病毒双特异性抗体GR1801注射液，华北制药另一款抗狂犬病毒单抗NM57S/NC08组合制剂，以及深圳龙瑞药业/兴盟生物开发的重组人源化单抗鸡尾酒疗法SYN023。

进入临床阶段的抗狂犬病毒单抗

那么，既然已有单抗了，为什么还要开发“鸡尾酒疗法”和双特异性抗体呢？

这主要是由狂犬病毒的性质决定的。截至2014年，已确定的狂犬病病毒株多达14种^[3]，不同的狂犬病病毒拥有不同的基因型，为了保证单抗制剂对不同病毒株或病毒的不同基因型的有效性，开发“鸡尾酒疗法”从而针对病毒不同抗原位点势在必行。WHO也建议抗狂犬病单克隆抗体制剂应将针对病毒不同抗原位点的多株单抗组合成“鸡尾酒式”组合制剂^[6]。

双特异性抗体——狂犬病被动免疫新选择

目前抗体“鸡尾酒疗法”在临床运用已非常多见，不过这种组合形式也有一定的缺点，由于需要分别制备不同的单抗然后进行混合，可能在生产过程中影响产品质量。而双特异性抗体则不存在这一问题，因为其生产工艺与单一单抗类似，因此能够避免组合制剂生产过程的工艺复杂性，使得质量更加可控，安全性更高。

以智翔金泰自主研发的重组全人源双特异性抗体GR1801为例，其可同时特异性结合狂犬病毒G蛋白上表位I和III位点，通过阻断G蛋白与受体的结合，在狂犬疫苗主动免疫完全发挥保护作用前阻滞病毒对神经的侵染，预防狂犬病。

对于中和抗体来说，所面临的最大问题就是对抗病毒“免疫逃逸”的能力。而双特异性抗体刚好可以有效针对这一难题。

临床前数据表明，双特异性抗体GR1801可有效预防狂犬病毒的免疫逃逸。在对3个狂犬病病毒进化群中的多种狂犬病病毒株的中和试验中，GR1801对试验用所有毒株均具有中和作用。体内试验表明，适当剂量GR1801与致死量病毒中和后，小鼠发病时间明显延后，以14d（疫苗起效达到保护效果的时间）为观察终点时，可实现100%保护。比格犬攻毒保护试验结果表明，0.02mg/kg与狂犬病疫苗联用已经可以对攻毒比格犬产生100%保护，与HRIG和疫苗联用组相当。

在中国健康受试者中单次肌肉注射GR1801注射液临床结果显示，GR1801免疫原性低、安全性和耐受性均良好。GR1801单药0.05mg/kg剂量下在起效时间、抗体滴度水平、阳性率、达峰时间上与阳性对照药物HRIG相当。GR1801目前已进入III期临床阶段，未来将会有更多的临床数据证明其在狂犬病被动免疫的安全性和有效性。

智翔金泰将抗感染作为主要研发方向，除了狂犬病中和抗体之外，还有一款预防破伤风的单克隆抗体GR2001。破伤风是由破伤风梭菌引起的急性感染性、中毒性疾病，在无医疗干预的情况下，尤其是老年人和婴幼儿，病死率接近100%。即使经过积极的综合治疗，该病的病死率在全球范围仍为30-50%。由此可见，GR2001未来潜力也十分值得期待。

总结

狂犬病毒与人类共存了几千年，如今已经成为了一种可预防的疾病，但是人类与其抗争的脚步并没有停止，我们不能掉以轻心，更不能存在侥幸心理。

双特异性抗体作为被动免疫新的新选择，不仅能够提供更高的安全性，也能针对多种狂犬病毒菌株展现中和能力，产生与HRIG相当的保护作用，为狂犬病预防提供了新的“隐形”保护屏障。随着更多安全性和有效性数据的出炉，相信，这一创新疗法的出现将助力减少狂犬病暴露这一目标。