Sci Immunol：封面！为何树突状细胞是“免疫哨兵”？染色质三维结构是其分化与激活的关键总控

真核细胞中的一种基本的表观遗传调控机制是基因组组织，即染色质在三维（3D）空间中的层次折叠，这对于基因组的稳定性和功能至关重要。基于高分辨率全基因组染色体构象捕获（Hi-C）技术的这些方法揭示了亚百万碱基对的拓扑关联域（TADs）是染色质组织的一个显著特征。

TADs 是由粘连复合物形成的，该复合物会拉伸染色体环，直到被以正确方向结合的蛋白质 CCCTC 结合因子（CTCF）所阻止。

粘连复合物介导的 TAD 形成被认为有助于增强增强子 - 增强子之间的相互作用，特别是那些跨越长距离以及在 TAD 内部发生的相互作用，同时还能隔离跨 TAD 的相互作用。它还可能在发育过程中优化基因表达的时间控制，部分是通过对抗 Polycomb 介导的抑制作用来实现的。

与环状挤压无关，基因组在细胞核内是根据染色质的转录状态和组蛋白修饰状态进行空间分隔的，转录活跃的染色质位于中心区域（A 区），而转录不活跃的染色质则位于周边区域（B 区）。

保持树突状细胞处于活跃状态。基因组在多个层面上以三维空间形式排列，其中包括由粘连复合物形成的、由拓扑关联域（TADs）组成的亚百万碱基对的染色质环。粘连蛋白能够塑造树突状细胞（DCs）的基因组结构，这对于它们在小鼠体内的分化和功能至关重要。

粘连蛋白位点对于核心树突状细胞转录因子 Irf8 的最佳表达以及 1 型传统树突状细胞（cDC1s）产生白细胞介素 - 12 是必不可少的。本月的封面插图展示了粘连蛋白（绿色）将 DNA 环挤出的过程，直到被 CCCTC 结合因子（橙色）阻止（图源自Science Immunology ）

在活体中，成熟细胞内粘连蛋白的急性耗竭表明其在间期染色体组织过程中起着核心作用。粘连蛋白/CTCF 介导的染色质组织在某些特殊情况下已得到证实，例如淋巴细胞中的抗原受体基因重排、随机的原钙粘蛋白表达或多叶核（multilobular nuclei）的组织。

相反，粘连蛋白对体内各种细胞类型终末分化和功能的影响尚未确定。除了粘连蛋白之外，各种谱系特异性转录因子（TFs）也被认为参与了三维基因组组织的调控。然而，转录因子各自在塑造染色质结构方面的作用以及转录因子与粘连蛋白之间的潜在相互作用仍需进一步探索。

IRF8 调控着分化过程中基因组的分区情况（图源自Science Immunology ）

树突状细胞（DCs）是先天免疫与适应性免疫之间的桥梁，将病原体的识别与抗原特异性 T 细胞的激活联系起来。DCs 对病原体的识别会导致其激活、产生免疫刺激性细胞因子以及向 T 细胞呈递抗原。

骨髓（BM）中的 DC 原始细胞在 Flt3 配体（Flt3L）的调控下分化为抗原呈递的常规 DCs（cDCs）和产生 I 型干扰素（IFN-I）的浆细胞样 DCs（pDCs）。来自骨髓的 cDC 原始细胞进入外周并受局部信号（如 Notch2）的驱动进行终末分化。

已分化的 DC 通常是非增殖性的且寿命较短，寿命约为几天。cDC 本身由两个发育和功能上不同的子集组成，即 cDC1 和 cDC2。cDC1 能够高效地将外源性抗原呈递在主要组织相容性复合体 I 类（MHC-I）上给 CD8+ T 细胞，并且在感染内源性病原体时会分泌白细胞介素 12（IL-12），这些特性也决定了它们在抗肿瘤反应中起关键作用。

在调控树突状细胞（DC）分化的转录因子中，干扰素调节因子 8（IRF8）在 DC 分化早期被诱导，并控制着已分化的树突状细胞祖细胞（pDCs）和 cDC1s 的发育。在此，该研究探究了粘连蛋白及其与关键的 DC 分化调控转录因子（如 IRF8）的相互作用在体内 DC 分化及功能中的作用。

该研究发现，粘连蛋白能够塑造树突状细胞（DCs）的基因组结构，这一结构对于小鼠中 DC 的分化和功能至关重要。粘连蛋白位点对于核心 DC 转录因子 Irf8 的最佳表达以及 1 型传统 DC 产生 IL-12 是必不可少的。这些发现表明，由粘连蛋白介导的染色质组织在促进 DC 在体内的分化和功能方面发挥着作用。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adx4622