Cell：重大进展！发现神经元存在一种新的突触---轴突-纤毛突触

在一项新的研究中，来自美国霍华德-休斯医学研究所珍妮莉亚研究园区的研究人员在神经元表面的初级纤毛（primary cilia）中发现了一种新的突触。相关研究结果发表在2022年9月1日的Cell期刊上，论文标题为“A serotonergic axon-cilium synapse drives nuclear signaling to alter chromatin accessibility”。

初级纤毛包含的这种特殊突触作为快速和直接向细胞核发送信号的捷径，诱导细胞中形成染色体的染色质发生变化。

论文共同通讯作者、霍华德-休斯医学研究所珍妮莉亚研究园区的David Clapham说，“这种特殊的突触代表了一种改变细胞核中哪些基因转录或翻译的方式。”他补充说，这对细胞的影响不仅仅是短期的，有些可能是长期的。

众所周知，突触发生在一个神经元的轴突（axon）和其他神经元的树突（dendrite）之间，但从来没有在神经元的轴突和初级纤毛之间观察到。霍华德-休斯医学研究所珍妮莉亚研究园区的高分辨率显微镜和创新工具使得这些作者能够深入观察神经元和初级纤毛，观察突触、细胞内的信号级联反应以及细胞核的变化。

这种纤毛突触的发现可能有助于科学家们更好地了解细胞中的长期变化是如何被传达的。Clapham说，从细胞内部靠近细胞核的地方延伸到外部的纤毛可以为细胞进行这些长期变化提供一种更快和更有选择性的方式。

对纤毛进行成像

我们身体中几乎每个细胞都有初级纤毛，这可能是我们单细胞祖先的遗留物。纤毛具有信号检测受体，在发育过程中对细胞分裂起着重要作用。一些纤毛，比如我们肺部或精子尾部的纤毛，也在以后的生活中发挥重要作用。

然而，不清楚为什么我们身体中的其他细胞，包括神经元，会保留这种毛发状的、细菌大小的突起，直到成熟。科学家们在很大程度上忽略了这些纤毛，因为它们很难用传统的成像技术看到。但是最近，更好的成像工具引发了人们对这些微小附属物的兴趣。

论文共同通讯作者兼论文第一作者、霍华德-休斯医学研究所珍妮莉亚研究园区高级科学家Shu-Hsien Sheu承认尽管他作为神经科学家和神经病理学家接受过培训，但他只是在Clapham实验室做博士后时才了解到神经元上的纤毛。出于好奇，Sheu决定更好地观察脑组织中的细胞器，看看他能了解到什么。

Sheu利用他在聚焦离子束扫描电子显微镜（focused ion beam-scanning electron microscopy, FIB-SEM）方面的专业知识，对纤毛进行了很好的观察。这种高功率显微镜让Clapham团队看到，在神经元的轴突和突出于胞体（cell body）外的纤毛之间存在着一种称为突触的连接。这些连接的结构特征类似于在已知的突触中发现的结构特征，因此他们将这些连接称为 “轴突-纤毛（axon-cilium, 也称为axo-ciliary ）”突触。

FIB-SEM显示轴突-纤毛突触。图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.07.026。

接下来，Clapham团队开发出新的生物传感器和化学工具来研究这种新发现的结构的功能。他们还使用了一种新兴的成像方式---荧光寿命成像（fluorescence lifetime imaging, FLIM）---对纤毛内的生化事件进行更好的测量。Sheu说，“我在COVID-19大流行期间学会了FLIM，以解决一些技术挑战。事实证明，它改变了游戏规则。”

有了这些工具，Clapham团队能够逐步展示神经递质血清素（serotonin，也称为5-羟色胺）是如何从轴突释放到纤毛上的受体上。这引发了信号级联反应，打开了染色质结构，并允许细胞核中的基因组发生变化。Sheu说，“功能使静态结构发生变化。一旦我们对结构发现有了信心，我们就会深入研究它的功能特性。”

长期的变化

这些作者说，由于穿过纤毛突触的信号能够使细胞核中的基因组发生变化，相比于从轴突到树突传递的信号，它们很可能导致神经元的长期变化。这些变化可能持续数小时、数天到数年，这取决于染色质编码的蛋白。

这项新的研究特别关注了血清素的受体，毕竟血清素是一种广泛存在于大脑中的神经递质，在警觉性、记忆和恐惧中发挥着重要作用。纤毛上至少还有7到10种不同神经递质的受体。大脑以外的其他细胞（比如肝细胞、肾细胞）上的纤毛也值得仔细观察。

接下来，更好地了解这些纤毛突触和受体的作用可能有助于科学家们开发更多的选择性药物。靶向血清素转运蛋白的药物被用来治疗抑郁症，而血清素也与我们的睡眠-觉醒周期有关。

Clapham说，“我们学到的关于生物学的一切都可能对人们过上更好的生活有用。如果你能弄清楚生物学是如何运作的，你就能解决一些问题。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Shu-Hsien Sheu et al. A serotonergic axon-cilium synapse drives nuclear signaling to alter chromatin accessibility. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.07.026.

2. Scientists discover new kind of synapse in neurons' tiny hairs
https://phys.org/news/2022-09-scientists-kind-synapse-neurons-tiny.html