Nature子刊：海军军医大学任雯雯等团队发现诱导年龄相关性嗅觉功能障碍的调控新机制

嗅觉是哺乳动物一项关键的感觉功能，对人类的生理、认知和情绪具有深远影响。嗅觉功能障碍（OD）指嗅觉功能减退或丧失，是神经退行性疾病的早期指标、病毒感染的典型症状，也是衰老的常见表现。随着人口老龄化加剧，嗅觉功能障碍的发病率逐年上升。该病症会显著降低生活质量，甚至可能危及生命。

嗅上皮（OE）再生受损是年龄相关性OD高发的关键因素。然而，衰老导致OE再生缺陷的发病机制及核心调控机制仍尚不明确。炎症是一个复杂的生理过程，涉及免疫细胞募集和促炎因子分泌。炎症衰老指与衰老相关的、无感染状态下出现的低度、慢性且进行性的促炎增强状态。

研究表明，炎症衰老过程中炎症因子的参与常与多种慢性年龄相关性疾病并发。因此，患有慢性疾病的老年人可能存在免疫功能障碍介导的炎症衰老。

嗅上皮是一种假复层上皮结构，主要由水平基底细胞（HBC）、球形基底细胞（GBC）、支持细胞（SUS）和嗅觉感觉神经元（OSN）等组成。嗅觉功能主要通过感觉神经元介导，后者检测气味并将信号传递至嗅球及更高层级的大脑区域。在稳态条件下，具有有丝分裂活性的GBC终生持续产生新的神经元，而附着于基膜的静息态HBC不参与维持正常组织更新。

当受到严重损伤时，HBC被激活并转化为GBC，随后分化为感觉神经元和非感觉支持细胞；HBC也可直接生成支持细胞，从而完成上皮再生。然而，在炎症衰老状态下，免疫细胞的积累会释放更多炎症因子，导致炎症微环境失衡。这种失衡会阻碍基底细胞的激活和分化，导致神经元更新减弱，进而引发嗅觉障碍。

在炎症衰老过程中，T细胞在组织更新、稳态维持和修复中发挥关键作用。多种信号通路和炎症因子参与组织衰老。其中，有报道称IL-17a在衰老组织和器官中表达升高。本研究基于已发表的年轻和老年小鼠OE单细胞测序数据，观察到老年小鼠OE中CD4⁺Th细胞分泌的IL-17a显著升高，且这种升高与嗅觉功能相关。

通过小鼠模型，研究发现：利用Y-320或特异性中和抗体抑制CD4⁺Th细胞分泌IL-17a，可促进损伤后OE再生；与Th17细胞共培养或经IL-17a处理的OE类器官，其嗅觉神经元生成受到抑制，而IL-17a中和抗体可减轻神经元丢失和呼吸上皮化转变；此外，通过条件性敲除小鼠实验，研究发现T细胞中条件性敲除IL-17a可通过促进HBC激活及向GBC分化，加速OE再生。

IL-17a条件性敲除（cKO）促进HBC的募集（摘自nature communications）

本研究结果支持以下假设：IL-17a作为嗅上皮神经元再生的关键抑制剂，介导了年龄相关性再生能力下降和嗅觉功能障碍。本研究旨在探究炎症衰老背景下IL-17a如何干扰HBC介导的再生过程，并评估靶向IL-17a信号通路的治疗潜力。此外，鉴于观察到IL-17a相关炎症微环境早在中年时期就已出现，研究提出：及时干预IL-17a信号通路可能预防衰老过程中觉功能减退的发生。期望本研究不仅能阐明嗅觉衰老的核心机制，还能为开发有效的免疫调节策略以恢复老年人嗅觉功能提供理论依据。