Cancer Res：上海交通大学苏丽萍等团队揭示胃癌转移新机制

胃癌是全球范围内第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第四大主要原因。转移性胃癌患者的临床结局较差，中位总生存期约为1年。因此，阐明胃癌的转移机制并制定有效的预防与治疗策略，对于改善患者的临床结局至关重要。

肿瘤基质构成了独特的微环境，对肿瘤进展和治疗抵抗至关重要。其中，癌症相关成纤维细胞是肿瘤基质的重要组成部分，它们通过与癌细胞进行活跃的通讯，发挥其促肿瘤作用。癌症相关成纤维细胞通过旁分泌信号、基质重塑以及对癌细胞的表观遗传重编程来协调肿瘤-基质间的相互作用。值得注意的是，CD10⁺GPR77⁺癌症相关成纤维细胞已被证实能够构建干细胞微环境，以维持肿瘤发生并赋予乳腺癌和肺癌化学治疗抵抗性。

作者先前在胃癌中的研究表明，癌症相关成纤维细胞通过分泌白细胞介素-6（IL-6）、肝细胞生长因子和白细胞介素-33（IL-33）促进胃癌生长与转移，而CNN1hi癌症相关成纤维细胞介导的基质硬化则导致对5-氟尿嘧啶化学治疗的获得性抵抗。尽管取得了这些进展，但调控胃癌细胞与癌症相关成纤维细胞通讯的分子环路，尤其是肿瘤-基质相互作用的表观遗传机制，仍未完全阐明，这阻碍了针对胃癌微环境的有效疗法的开发。

表观遗传修饰是调控肿瘤发生和转移进展过程中细胞命运决定的主要机制之一。在癌症发展过程中，恶性细胞经历一系列连续的表观遗传修饰，从而获得诸如原发肿瘤逃逸、循环生存、治疗抵抗和远处器官定植等关键进展特征。翻译后组蛋白修饰是一种非诱变性的基因调控形式，可调节染色质结构和转录可及性。

值得注意的是，组蛋白H3第99位酪氨酸残基的硫酸化修饰最近在哺乳动物细胞中被发现是一种新型的翻译后组蛋白修饰。该修饰在细胞质中由磺基转移酶SULT1B1催化，以3'-磷酸腺苷-5'-磷酸硫酸为硫酸供体，随后被转运入核并优先定位于基因启动子区域。尽管这一修饰为表观遗传调控提供了新维度，但其在癌症，特别是胃癌中的功能意义尚未明确。此外，多种磺基转移酶对组蛋白底物的特异性及其在肿瘤-基质相互作用中的功能角色仍知之甚少。

模式机理图（图片源自 Cancer Research ）

本研究旨在阐明癌症相关成纤维细胞通过表观遗传机制促进胃癌转移的机理。通过对胃癌细胞与癌症相关成纤维细胞通讯的转录组学分析，作者鉴定出半乳糖-3-O-磺基转移酶1是癌症相关成纤维细胞诱导胃癌细胞转移潜能的关键介质。作者进一步证明GAL3ST1作为一种新型组蛋白磺基转移酶，能够在细胞质中催化新生组蛋白H3的H3Y99硫酸化。

作者还发现，在依赖AP2B1的核输入后，H3Y99sulf会募集KAT2A，从而在β-连环蛋白启动子区域建立H3K56ac修饰，进而激活其转录并促进上皮-间质转化。此外，作者证实了癌症相关成纤维细胞来源的SEMA7A能够激活ITGB1–ERK1/2–CEBPB信号通路，从而在转录水平上调胃癌细胞中的GAL3ST1表达。

这些发现揭示了一条先前未被认识的表观遗传轴，即癌症相关成纤维细胞通过GAL3ST1介导的组蛋白硫酸化对胃癌细胞进行重编程，这为靶向该通路治疗转移性胃癌提供了机制依据。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-2452