Nature：童年流感感染如何“锁定”未来免疫力？孙佳毅等发现免疫印记严重削弱关键保护性抗体

流感病毒引发的疫情每年会导致数十万人死亡，而偶尔发生的流感大流行则可能更为严重。目前的流感疫苗由于多种因素（包括病毒通过基因突变或抗原漂移而逃过免疫记忆）的作用，只能提供部分保护。抗原漂移现象加剧，因为最具保护作用的抗体针对的是血凝素（HA）的球状头部，而这一部位介导病毒附着，但更具突变性，从而导致病毒逃逸。相比之下，介导膜融合的 HA 根据结构而高度保守，但免疫原性较低。抗原漂移现象最初被称为“原始抗原偏向”，这种现象是有害的；现在则被称为“免疫印记”，它也解释了有益的效果。对病毒的免疫反应会因之前接触相似毒株而以各种方式发生偏差。

通过先前存在的血清抗体形成的印记可以通过表位遮蔽效应或其他机制（如 Fc 受体驱动的免疫调节）来竞争性地改变未来的反应。这种印记现象也可能主要源于病毒变异后遗留下来的记忆信息，或者源于前体产物之间的关系，从而影响未来针对进化后的表位的靶向作用。记忆 B 细胞通常会经历亲和力成熟过程，以优化抗体的结合能力和特异性，并且其反应也会更加迅速和强烈。因此，这种印记现象往往会导致人们或模型系统中 B 细胞记忆的偏向性诱导，即倾向于对过去流感病毒株的较不具有保护性的表位产生记忆。这些被印记的反应往往在数十年前的童年接触的影响下产生效果，因此对流感的免疫历史往往能够预测未来的风险。基于童年接触而产生的对流感感染易感性的改变的证据，促使人们推测童年免疫反应特别容易受到印记的影响，尽管也有明确的证据表明印记免疫反应可以在成人中启动。

2026年3月11日，威尔康奈尔医学院Patrick C. Wilson团队（孙佳毅为第一作者）在Nature 在线发表题为“B cell imprinting in children impairs antibodies to the haemagglutinin stalk”的研究论文，为了了解甲型流感病毒印记效应的基础及影响，该研究对年轻儿童在连续首次感染不同类型的 H1N1 和 H3N2 流感病毒株后的 B 细胞反应进行了分析。

儿童体内的 B 细胞反应更为原始，但其表型特征与成人的相似（图源自Nature ）

儿童的 B 细胞反应与成人相比具有一定的相似性，但也有初步的反应。成人的 B 细胞通常会与过去的病毒株发生交叉反应，其免疫球蛋白基因具有更固定的模式和变异特征，这表明存在显著的同型亚型印记现象。而在儿童中，连续感染不同亚型的初次感染后，多达 6%的记忆 B 细胞会与 H1/H3 病毒发生交叉反应，并与高度保守的中心茎部表位结合——这是广泛保护性疫苗候选物的主要靶点。
这些 B 细胞中有超过 90%对印记的 H3N2 病毒株具有更高的亲和力，从而导致对 H1N1 病毒株的广度和中和效力降低。从机制上讲，印记的 H3 病毒株和受影响的 H1 病毒株在茎部表位上存在一个残基的变化（D46N），这一变化是反应性几乎普遍变化的关键因素，尽管它们仅相差一个原子基团。总之，流感病毒的印记作用会导致针对关键、保守表位的记忆反应发生严重的改变，这种改变几乎会影响到整个记忆反应的全过程。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10248-6