铁死亡再登顶刊：裴华东/韩苏夏团队等揭示铁死亡调控与癌症耐药新机制

铁死亡（Ferroptosis）是 2012 年由哥伦比亚大学 Brent Stockwell 实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质（Peroxidized Lipids）诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。近年来的研究显示，铁死亡在癌症等多种疾病发生发展中扮演着重要角色。

活性氧（ROS）在脂质过氧化和铁死亡的启动发挥着关键作用，显著影响癌症化疗药物耐药性。然而，活性氧（ROS）发挥作用以及被感知的机制，目前仍知之甚少。

2025 年 7 月 18 日，美国乔治城大学裴华东教授、西安交通大学第一附属医院韩苏夏教授、武汉大学人民医院李娟娟教授、乔治城大学马俊峰教授、武汉大学人民医院张恒教授作为共同通讯作者（张赫萌、马佳琳为共同第一作者），在 Nature Cell Biology 期刊发表题为：A ROS-mediated Oxidation-O-GlcNAcylation cascade governs ferroptosis 的研究论文。

该研究首次系统揭示了在肝细胞癌（HCC）中，O-GlcNAc 糖基化修饰的关键酶 O-GlcNAc 转移酶（OGT）作为活性氧（ROS）感应器的机制。OGT 在受到 ROS 的氧化修饰后被激活，进而 O-GlcNAc 糖基化修饰转录因子 FOXK2，促进其核转位，并上调抵抗铁死亡的关键基因 SLC7A11 的表达，从而抑制铁死亡，增强肝癌细胞对放化疗的耐药性。

O-GlcNAc 糖基化（O-GlcNAcylation）是一种重要的蛋白质翻译后修饰，由 O-GlcNAc 转移酶（OGT）将 UDP-GlcNAc 添加至靶蛋白的丝氨酸（Ser）或苏氨酸（Thr）残基上。

在这项最新研究中，研究团队确定了 O-GlcNAc 转移酶（OGT）是铁死亡过程中活性氧（ROS）的感应分子。

ROS 诱导 OGT 催化结构域第 845 位半胱氨酸（C845）的氧化修饰，从而激活该酶。活化后的 OGT 催化 FOXK2 蛋白的 O-GlcNAc 糖基化修饰，增强其与核转运蛋白 α（importin α）的互作，从而促进 FOXK2 的核转位及其与 SLC7A11 启动子区域的结合。

这一过程最终增强了 SLC7A11 的转录并抑制铁死亡，升高的 OGT–FOXK2–SLC7A11 分子轴通过促进肝细胞癌（HCC）的肿瘤发生和放化疗耐药性发挥促癌作用。

总的来说，研究阐明了一个由活性氧（ROS）诱导的氧化-O-GlcNAc 糖基化级联反应机制，该机制整合了 ROS 信号、O-GlcNAc 修饰、FOXK2 介导的 SLC7A11 转录调控以及对铁死亡和放化疗的抵抗作用。而靶向该机制，有望重新激活铁死亡，为克服癌症的耐药提供了全新思路。