Nature Medicine | 前列腺癌治疗新篇章：PSCA-CAR T细胞疗法1期临床试验揭示初步成效

该研究是一项由City of Hope进行的单中心、首次在人类中进行的1期临床试验，旨在评估PSCA-CAR T细胞在mCRPC患者中的安全性和生物活性。

在该研究中，共有58名参与者接受了PSCA表达的免疫组化（IHC）筛查，筛查标准为肿瘤细胞中PSCA表达比例至少为30%。其中，22名参与者进行了白细胞去除术（leukapheresis）并接受了CAR T细胞制造。最终，有14名参与者接受了CAR T细胞输注。这些参与者的中位年龄为62岁（DL1），70岁（DL2），和69岁（DL3），所有参与者之前均接受过雄激素受体信号抑制剂治疗，如enzalutamide和abiraterone。

临床试验设计包括三个剂量水平（DL）：

DL1：100百万（M）PSCA-CAR T细胞，无淋巴清除（LD）。

DL2：加入LD后的100M PSCA-CAR T细胞。

DL3：减少LD后的100M PSCA-CAR T细胞。

在试验中，参与者被分为三个剂量水平进行治疗。每个剂量水平的治疗和监测过程包括CAR T细胞制造、输注前后的生物样本采集、成像检查和长期随访。

PSCA-CAR构建包括抗PSCA人源化单链抗体（scFv）、ΔCH2细胞外间隔区、CD4跨膜区、4-1BB胞内共刺激区和CD3ζ胞内区。CAR T细胞制造过程包括CD14⁺和CD25⁺细胞的去除、CD3/28珠刺激、使用慢病毒进行转导、珠移除和细胞扩展。最终产品中CAR细胞的中位比例为86.8%。

CAR T细胞产品经过解冻后，通过流式细胞术表征CD4/CD8、CD19（转导标记物）和Fc（PSCA-CAR）表达，以及T细胞亚群的表型。

所有参与者在接受CAR T细胞输注后需要住院至少7天，并在输注后的28天内需要一名全职护理人员随时照顾，并需在癌症中心附近40分钟内居住。

治疗过程中，通过流式细胞术和定量PCR检测外周血中的CAR T细胞扩展和持久性。每两周测量一次PSA水平，并在输注后的28天、60天和90天，以及每12周进行成像检查（CT和骨扫描）和随访。

毒性按照《不良事件常见毒性标准》（CTCAE）4.0版进行分级。DLT定义为与CAR T细胞相关的3级或更高级别的毒性。主要关注的毒性包括器官毒性、自身免疫毒性和3级或更高级别的血液学毒性。研究期间未观察到3级或以上的细胞因子释放综合征（CRS）事件。

临床试验设计和CONSORT图（Credit: Nature Medicine）

临床试验设计

包括参与者筛选、白细胞去除术（leukapheresis）、PSCA-CAR T细胞制造、输注前后的生物样本采集、成像检查和长期随访。这些步骤确保了每个参与者在不同治疗阶段的严格监测。

参与者筛选和登记

筛选过程：58名参与者接受了PSCA表达的免疫组化（IHC）筛查，其中22名参与者符合条件进行了白细胞去除术，并最终有14名参与者接受了CAR T细胞输注。

登记过程：参与者在进行白细胞去除术和CAR T细胞制造之前，先进行PSCA表达的筛选。登记完成后，这些参与者被分配到不同的剂量水平（DL）进行治疗。

剂量水平和队列划分

DL1：100M PSCA-CAR T细胞，无淋巴清除（LD）：共有3名参与者接受了DL1剂量水平的治疗。

DL2：加入LD后的100M PSCA-CAR T细胞：共有6名参与者接受了DL2剂量水平的治疗。

DL3：减少LD后的100M PSCA-CAR T细胞：共有5名参与者接受了DL3剂量水平的治疗。

患者特征和治疗方案

参与者的中位年龄分别为DL1组62岁，DL2组70岁，DL3组69岁。

所有参与者之前均接受过雄激素受体信号抑制剂治疗，包括enzalutamide（71%）和abiraterone（79%）。

大多数患者在CAR T细胞输注前接受过化疗药物cabazitaxel（57%）和docetaxel（86%）。

基线PSA中位值从16.5到235.3不等。

剂量限制性毒性（DLTs）

在DL1组（100M PSCA-CAR T细胞无LD），未观察到任何DLTs。

在DL2组（加入LD后的100M PSCA-CAR T细胞），观察到一例3级膀胱炎的DLT，导致研究设计加入了使用减少LD方案的DL3组。

在DL3组（减少LD后的100M PSCA-CAR T细胞），未观察到任何DLTs。

细胞因子释放综合征（CRS）

14名接受治疗的患者中，有5名患者出现了1或2级的CRS。

CRS的中位发生时间为输注后4天（范围为3-8天），未出现3级或以上的严重CRS事件。

前列腺特异性抗原（PSA）反应

14名患者中有4名患者的PSA水平下降超过30%。

在DL2组的一名患者在PSCA-CAR T细胞输注后的28天内PSA水平下降超过90%，其软组织转移病灶也出现了显著的影像学改善。

CAR T细胞持久性和扩展

在有LD的剂量水平（DL2和DL3）中，CAR T细胞扩展较DL1（无LD）显著增加。

DL3组的减少LD方案在扩展CAR T细胞的同时，降低了CRS相关和非肿瘤相关的毒性。

该研究的结果表明，PSCA-CAR T细胞疗法在mCRPC患者中表现出了一定的生物活性和初步的临床有效性，尽管存在一些靶向毒性问题。减少LD剂量在降低毒性的同时，仍能增强CAR T细胞在外周血中的扩展。未来的研究可探讨多剂量和联合策略，以提高CAR T细胞的持久性，从而提高患者的临床反应。

尽管该研究的参与者数量较少，但结果验证了PSCA作为CAR T细胞治疗的可行靶点，并提供了鼓舞人心的早期临床数据，支持进一步的研究。随着研究的深入，新的剂量和联合策略的应用，有望显著改善mCRPC患者的治疗效果。

此外，CAR T细胞疗法在固体肿瘤中的应用与在血液恶性肿瘤中的应用有所不同，前处理方案（LD）的作用在固体肿瘤中可能更为复杂。未来的研究可进一步探讨不同的LD方案，以及CAR T细胞持久性的增强策略，以期实现更长久的抗癌疗效。