Cancer Cell：肝脏“哨兵”的变质，秦骏/肖意传等发现化疗重塑Kupffer细胞，为转移灶开辟免疫豁免区

常规化疗不仅通过其细胞毒性作用，而且通过重新激活免疫监视来达到临床疗效。然而，化疗是否可以逆转抗肿瘤免疫仍然是一个大问题。

2026年2月12日，中国科学院上海营养与健康研究所秦骏、肖意传，复旦大学彭俊杰、华中科技大学王桂华，同济大学林谋斌共同通讯在Cancer Cell在线发表题为“Chemotherapy triggers immune evasion by fostering LEPR+ Kupffer cell differentiation in liver metastases”的研究论文。该研究表明化疗通过促进肝转移瘤中LEPR+库普弗细胞分化触发免疫逃避。

该研究表明，化疗将肝内库普弗细胞重编程为肿瘤浸润细胞，通过MerTK依赖的传出细胞作用清除免疫原性细胞死亡信号。靶向化疗诱导的LEPR+库普弗细胞恢复肿瘤免疫原性并克服肝转移中的耐药性。

肝转移(LM)发生在各种恶性肿瘤中，包括结肠直肠癌(CRC)、胰腺癌、黑色素瘤和乳腺癌，其中CRC是转移到肝脏的最常见的原发性肿瘤。一线治疗需要手术切除结合新辅助或辅助化疗；然而，复发仍然是一个巨大的挑战。常规化疗的疗效取决于肿瘤固有的细胞毒性，但最近的研究强调了其在重新激活抗肿瘤免疫中的作用。已知化疗通过促进免疫刺激分子从垂死的癌细胞中释放或通过对免疫细胞多样性的“脱靶”效应来发挥免疫刺激作用。

化疗药物引发免疫原性细胞死亡(ICD)，这是一个以损伤相关分子模式(DAMPs)的分泌、释放或表面暴露为特征的过程，如ATP、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)。 钙网蛋白(CRT)和I型干扰素(IFNs)。这些DAMPs刺激先天免疫反应并促进肿瘤抗原特异性T细胞反应。因此，结合免疫检查点抑制剂(ICIs)的化疗方案在各种肿瘤的治疗中显示出巨大的前景。

机理模式图（图源自Cancer Cell ）

在这里，研究人员揭示了化疗诱导的肝内库普弗细胞(KCs)促进了肝转移中的免疫逃避和化疗抵抗。这些重编程的KCs，以瘦素受体表达(LEPR⁺)为特征，起源于预先存在的KCs，并通过STING(干扰素基因刺激剂)-ID1信号传导分化，由化疗治疗的肿瘤细胞释放的旁分泌cGAMP(环状GMP-AMP)驱动。与肿瘤外围的常规KCs不同，LEPR⁺ KCs通过MerTK依赖的传出细胞增殖来消除化疗诱导的免疫原性细胞死亡(ICD)信号，从而渗透肿瘤并抑制抗肿瘤免疫。靶向LEPR⁺ KCs增强肿瘤免疫原性并促进抗肿瘤T细胞反应。总之，该研究强调了将传出细胞抑制剂与免疫疗法相结合来克服耐药性的潜力。

参考消息：https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00049-8