偶联天下药：ADC的春天也许才刚刚开始

在靶向免疫时代之后，抗体偶联药物（Antibody–drug conjugates , ADC）正打开肿瘤药物治疗的新时代。ADC药物将单克隆抗体的特异性与高细胞毒性药物的效力相结合，通过优先将其有效载荷靶向肿瘤部位，从而潜在降低副作用的严重程度。如今，ADC自概念提出已有百年，伴随着技术的进步，各种新型偶联药物不断涌现。

如火如荼的ADC药物

随着技术变革，ADC药物研发市场规模还将进一步增长，无论是研布局还是未来市场发展空间，都已经成为时下最炙手可热的研发方向之一。

据弗若斯特沙利文报告指出，全球ADC药物市场规模预计将从2022年的79亿美元增至2030年的647亿美元，阶段内的复合年增长率为30%，其复合年增长率的增长水平远高于全球生物药物市场。正如药明合联首席执行官李锦才博士表示，“与2021年相比，2022年进入临床的ADC项目数已经翻了一翻。ADC药物还在加速发展，美好未来才刚刚开始。”

作为新一代“抗癌神药”，ADC 药物又被称为“魔法子弹”，一般由单克隆抗体、连接子和细胞毒药物三部分共价偶联组成，兼具了传统化疗药物对肿瘤细胞的强大杀伤作用以及抗体药物的精准靶向性。ADC 药物通过单克隆抗体的选择靶向作用，将细胞毒药物精准地递送到肿瘤细胞内，可以定向杀死肿瘤细胞而较少影响正常细胞，达到高效低毒的抗肿瘤治疗效果。

图：ADC 药物的结构及作用机制

尽管全球已有十几款ADC药物获批上市，但当前ADC药物在临床和商业化生产方面仍是行业共同的挑战。据李锦才博士介绍，首先ADC的药物设计很重要，小分子的选择和payload-linker的优化，这是第一步。其次，ADC的CMC策略和工艺的要求很高，开发中的纯度和稳定性都会给ADC成药性带来挑战，选对工艺开发路线很关键。再次，偶联技术的难点。同时，ADC商业化意味着放大，大分子和小分子在放大的过程中均面临技术上的多重挑战。ADC产品均质性、纯化、生产环境及操作安全等问题都是商业化生产中不可避免的挑战。另外，不同团队之间资源能力无缝配合至关重要。“

为了解决这些问题，药明合联已经打造了具有全球领先优势的生物偶联药端到端一体化技术平台，都能系统性、个性化地帮助客户。李锦才博士说到，我们技术平台上的工具箱不仅“大而全”，而且时刻保持迭代。具体而言有以下几点：

首先，我们打造起了具有全球领先优势的生物偶联药端到端一体化技术平台，从研发到GMP生产的一体化商业服务平台。这就能够从ADC药物研发的起点，一直到ADC药物的开发周期，都能系统性、个性化地帮助客户。我们技术平台上的工具箱不仅“大而全”，而且时刻保持迭代。

其次，拥有多学科和技术平台的无缝协作能力。我们广泛吸纳在大分子、小分子、偶联技术和生产领域的全球人才，遍布亚洲、美洲、欧洲的多个国家具备交叉学科的科学知识和全球视野。同时，在制剂配方和生产领域，我们拥有一大批负责偶联、制剂配方、药品罐装和冻干的工艺放大的业内领先的专家。这些跨学科团队之间的专业协作和凝聚力是基于过去超过10年的项目实战积累，拥有大量的know-how。

第三，药明速度一直是我们的与生俱来的强项之一。目前，强大的开发平台能将从DNA到IND的开发缩短到15个月内，高效的执行力可以帮助客户最大程度地推进研发进程，降低成本，规避风险，在管线布局中实现创新和稳健的平衡，打造差异化的临床价值。

第四，全供应链布局，一站式服务的理念让我们更贴近客户需求，省去传统生物偶联药开发要跨越几个大洲、多个供应商、制剂周转长达几年的现象。目前我们建设了上海、无锡、常州三个基地，涵盖研发、工艺开发和GMP生产。9月20日，我们刚刚宣布的位于中国江苏省无锡市的新商业化厂房投产将实现产能翻番，给全球生物偶联药行业带来更强大赋能。我们也正在设计新加坡基地，进一步提升产能，加速全球布局。

据了解，药明合联此次投产的无锡基地新GMP生产设施占地面积近7000平方米，包括生物偶联药物抗体中间体和原液双功能生产线XBCM2和生物偶联制剂生产线XDP2，以及产品检测和商业包装线。

双功能XBCM2生产线提供从抗体中间体到生物偶联药原液的端到端生产，包括每批200升至2000升上游细胞培养和下游蛋白纯化的抗体中间体生产服务，并拥有两条独立的生物偶联原液产线，生产规模最高可达2000升。

生物偶联制剂生产线XDP2采用先进的隔离器无菌灌装技术和一次性灌装系统，配备了在线100% 药品称重和产品完整性检测功能，拥有完整的高活无菌产品生产能力和药品全自动商业包装能力，能生产从2R到50R规格的西林瓶液体和冻干制剂，年产能达500万瓶。

从ADC到XDC不断进化

随着前沿科学和生物科技的进步，生物偶联药（XDC）的边界在不断拓展，通过对传统意义上的ADC药物进行靶点、抗体创新、毒素连接子创新，以及偶联技术创新，目前已经涌现出了许多新型的偶联药物，包括抗体-寡核苷酸偶联物（AOC,包括抗体-siRNA偶联物）、核素偶联药物（RDC）、多肽药物偶联物（PDC）等。

以下一站新星PDC为例，PDC是一种多肽偶联药物，由连接子、归巢肽以及具有细胞毒性的有效载荷构成，靶向肽可以特异性靶向肿瘤细胞表面过表达的蛋白受体从而传递细胞毒素诱导肿瘤细胞凋亡。相对于ADC 来说，PDC主要是靠10个左右氨基酸的肽链靶向肿瘤细胞，所以不会带来免疫反应。目前已有多种PDC药物进入临床，这展示了PDC药物未来巨大的市场前景。

XDC药物是大分子和小分子组合而成，涉及非常多的学科以及各种不同的技术背景。目前在工艺方面存在着主要挑战，包括抗体工艺及小分子工艺遇到的挑战，偶联工艺本身的复杂性和敏感性带来的挑战，以及偶联物的不稳定性所引发的药物的有效性及安全性，这些都大大增加了XDC药物工艺开发的难度及工作量，对技术人员的技能和经验要求更高。另外，由于高活、高毒的特性，ADC的生产对厂房设备设施有着非常严格的要求，同时对员工的培训防护也有特别的要求，一次性投入建设生产抗体、小分子、偶联物、制剂的厂房不仅成本高，而且风险大。

开发XDC药物并不是件容易事，而大多数生物制药公司不具备相关能力。因此，生物偶联药物开发和生产的外包率极高。与国内相比，来自海外市场ADC项目居多。对此，映恩生物创始人、首席执行官朱忠远博士同样称，国内ADC市场肉眼可见的研发热情持续升温，尽管一段时间内一度曾不被看好。ADC其实特别适合中国公司，因为一旦我们有一个很好的平台，就能很快延申到其他的靶点，效率特别快。”

对目前XDC行业用到的绝大部分偶联技术，药明合联的技术团队都研究并优过，而且把这些技术和经验平台化，为合作伙伴提供服务，这就从技术层面上减少了从头开发所需要的大量时间，提高了开发效率和成功率。同时，药明合联可以提供一套完整的从新药发现、临床前研究、CMC开发生产（包括抗体、小分子、ADC、制剂）、临床申报到商业化生产的一站式服务，简化并高效地帮助全球合作伙伴开发高质量的包括ADC在内的生物偶联药物。由于供应链的缩短和各功能块的高效整合，从DNA到IND的开发，药明合联通常仅需15个月即可完成，时间大幅缩短。此外，药明合联具有的创新WuXiDAR4™技术平台，可以改善ADC的均一性，从而提高ADC的有效性及安全性。

现阶段，XDC类药物仍以ADC为主。目前ADC主要聚焦的适应症是癌症。而ARC、AOC、PDC等新型药物的出现拓展了XDC的适应症范围。癌症之外，这类药物还有望给心血管、糖尿病、自身免疫性疾病、罕见病等患者带来治疗选择。