《自然》重磅：细胞衰老、癌变和死亡竟同源！科学家首次发现细胞凋亡程序参与衰老，为抗癌抗衰药的研发打开新方向

2015年初，英国格拉斯哥大学Stephen W. G. Tait团队报告了一个不同寻常的发现。

当他们将新型成像系统对准低剂量细胞凋亡剂处理的细胞时，他们意外地发现，标志着细胞要快速死亡的“线粒体外膜透化”（MOMP）以极低的水平发生了，但没有导致细胞的死亡[1]。

要知道，在之前的认知里，一个细胞中所有线粒体的外膜透化，是同步发生的：要么所有线粒体全部发生外膜透化，然后细胞凋亡；要么都不发生外膜透化，细胞正常存活，没有中间状态[2]。因此，Tait团队的这一发现，改写了当时的普遍认知。他们将这一现象命名为“少数线粒体外膜透化”（少数MOMP）[1]。

让Tait和他的同事感到担心的是，他们还发现少数线粒体外膜透化的发生，会导致DNA损伤，进而促进基因组不稳定、细胞转化和肿瘤发生[1]。简单来说，如果凋亡程序启动的比较彻底，那细胞就悄无声息地死亡；如果凋亡程序启动的不彻底，那细胞就会走向癌变。如此看来，促进凋亡的程序也是“一体两面”，既能防癌，又能促癌。

2015年的发现

Tait团队的这一发现，吸引了美国妙佑医疗国际João F. Passos团队的注意。作为研究细胞衰老的专家，Passos和他的团队曾证实线粒体在细胞的衰老过程中发挥着关键的作用，且线粒体可能是抗衰老的靶点[3]。

因此Passos团队想知道，是不是少数线粒体外膜透化在背后发挥着促进衰老的作用；如果是的话，有没有可能找到抗衰老和癌症的药物。这些问题，促成了Passos团队与Tait团队的合作。

近日，Tait团队和Passos团队在顶级期刊《自然》上发表了一项重磅研究成果，他们首次发现少数线粒体外膜透化是细胞衰老的一个特征，并揭示了少数线粒体外膜透化促衰老的机制[4]。更重要的是，他们还发现，抑制线粒体外膜透化可以延长小鼠的健康寿命。

值得注意的是，这个研究也提示，细胞衰老和凋亡这两种不同的细胞命运走向，其实采用了类似的线粒体调控机制。这也意味着，细胞的衰老、癌变和凋亡这三个不同的命运结局，本是同根“生”。这对于衰老及相关疾病（例如癌症）的预防和治疗，有重要启示作用。

论文首页截图

为了观察衰老的细胞中是否存在少数线粒体外膜透化，Passos团队使用3D结构光照明显微镜观察了增殖或衰老的人成纤维细胞。

他们果然在衰老细胞中发现了少数线粒体外膜透化现象。此外，他们还发现线粒体膜上的促凋亡蛋白BAX被活化，以及细胞质线粒体DNA（mtDNA）水平增加。这些结果都证实，衰老细胞确实发生了线粒体外膜透化。

线粒体漏了

鉴于衰老相关分泌表型（SASP）是细胞衰老的典型特征，因此Passos团队研究了少数线粒体外膜透化是不是可以驱动SASP。

他们发现线粒体外膜透化所必需的促凋亡蛋白BAX/BAK缺失后，mtDNA不再释放，SASP相关的常见表达基因减少。这说明线粒体外膜透化确实在调控SASP。

至于背后的机制，他们观察的结果表明，在外界条件的刺激下，衰老的细胞中的线粒体通过过度融合，降低线粒体的碎裂；在这种情况下，少量线粒体线粒体外膜透化释放的mtDNA会激活cGAS-STING信号通路，进而驱动SASP的发生。简单来说，就是衰老细胞的线粒体动力学在调控少数线粒体外膜透化诱导的SASP。

机制示意图

研究进行到这里，大家可能有个疑问：为什么凋亡产生的mtDNA没有导致SASP，反而是少数线粒体外膜透化释放的mtDNA驱动了SASP呢？

关于这个问题，Passos团队也做了一些探索。

实际上，在细胞凋亡的过程中，也存在mtDNA的释放，只不过细胞凋亡会导致caspase激活，进而抑制mtDNA激活cGAS-STING信号，不会引起免疫响应[5,6]。因此，凋亡是静默无声的，不会驱动SASP。

然而，Passos团队发现，在细胞衰老的过程中，少数线粒体外膜透化导致的caspase激活不足以抑制cGAS-STING信号的激活，因此会诱发SASP。

增殖细胞（Prol）和衰老细胞（Sen）的比较

在揭示背后机制之后，Passos团队面临的最后一个问题是：抑制线粒体外膜透化是否可以缓解衰老。

他们用BAX的小分子抑制剂BAI1处理20月龄的老年小鼠3个月，发现小鼠与年龄相关的神经肌肉协调能力得到了改善，前肢握力也得到了改善，与年龄相关的虚弱症状的发展也得以延缓。

值得注意的是，BAI1治疗延长了老年小鼠的健康寿命，以及BAI1还可以穿越血脑屏障，减轻老化大脑中的炎症和细胞衰老。

总的来说，Tait团队和Passos团队的这项研究表明，线粒体外膜透化也是衰老的驱动因素。鉴于线粒体外膜透化也是癌症的驱动因素，因此抑制线粒体外膜透化的药物，可能是抗衰老、抗癌和对抗其他与衰老相关疾病的通用药物。

参考文献：

[1].Ichim G, Lopez J, Ahmed SU, et al. Limited mitochondrial permeabilization causes DNA damage and genomic instability in the absence of cell death. Mol Cell. 2015;57(5):860-872. doi:10.1016/j.molcel.2015.01.018

[2].Goldstein JC, Waterhouse NJ, Juin P, Evan GI, Green DR. The coordinate release of cytochrome c during apoptosis is rapid, complete and kinetically invariant. Nat Cell Biol. 2000;2(3):156-162. doi:10.1038/35004029

[3].Correia-Melo C, Marques FD, Anderson R, et al. Mitochondria are required for pro-ageing features of the senescent phenotype. EMBO J. 2016;35(7):724-742. doi:10.15252/embj.201592862

[4].Victorelli S, Salmonowicz H, Chapman J, et al. Apoptotic stress causes mtDNA release during senescence and drives the SASP. Nature. 2023. doi:10.1038/s41586-023-06621-4

[5].White MJ, McArthur K, Metcalf D, et al. Apoptotic caspases suppress mtDNA-induced STING-mediated type I IFN production. Cell. 2014;159(7):1549-1562. doi:10.1016/j.cell.2014.11.036

[6].Rongvaux A, Jackson R, Harman CC, et al. Apoptotic caspases prevent the induction of type I interferons by mitochondrial DNA. Cell. 2014;159(7):1563-1577. doi:10.1016/j.cell.2014.11.037