全球首次！我国科学家创建染色体重排小鼠，开辟哺乳动物染色体编辑新领域

染色体重排（chromosomal rearrangement）是染色体发生断裂与别的染色体相连构成新的染色体。

在漫长的生物演化过程中，染色体重排是导致生物产生了质的改变和飞跃的重要因素。了解染色体重排的奥秘，能进一步揭示人类演化的奥秘，也能在多种疾病的治疗上取得飞跃。

染色体工程这一想法在20世纪70年代初被提出，经过多年的发展，已经在酵母中成功尝试，但在包括哺乳动物在内的高等真核生物中仍然具有巨大的挑战，这一难关被我国科学家历时4年攻克。

中国科学院动物研究所、北京干细胞与再生医学研究院的李伟团队与周琪团队合作，以小鼠单倍体胚胎干细胞为基础，利用基因编辑技术，设计了染色体Rb融合和相互易位的策略，进而实现了哺乳动物的完整染色体重排。并创建出具有全新染色体组型的小鼠——“小竹”。这意味着我国科学家在全球首次实现了哺乳动物的完整染色体重排，取得了合成生物学领域新的突破。该研究于8月26日在国际学术期刊《Science》上发表

染色体是遗传物质DNA的主要载体，其在细胞中的组成及形态特征被称为核型。在漫长的生物进化过程中，染色体发生重排是物种进化的重要驱动力。随着时间的推移，染色体重排引起的核型改变是常见的，比如啮齿类动物每百万年有3.2到3.5个染色体重排，灵长类动物每百万年有1.6种染色体重排，从自然进化角度来讲1.6次的染色体重排造就了人类和大猩猩的差异。人类的2号染色体是在进化过程中由大猩猩的两条端着丝粒染色体通过罗伯逊(Rb)易位产生，而大猩猩的4号染色体和19号染色体是人类祖先5号染色体和17号染色体之间的相互易位而形成。但是在单个个体的生命周期中，Rb融合或相互易位会引起非整倍体或儿童白血病。

在这项研究中，研究人员将小鼠胚胎干细胞中两条中等大小的小鼠染色体(Chr 4和Chr5)首尾相连形成(Chr4+5)，并且通过两种方式将两个最大的小鼠染色体(染色体1和2)进行连接产生(Chr1+2和Chr2+1)，并用FISH实验进行证实融合染色体的存在，用Hi-C和PacBio来分析核型和序列变异性。

图为染色体连接过程和FISH实验结果

那么含有这三种新核型的小鼠可否可以存活？这也是研究人员所关心的问题

研究人员根据下列流程，获得了含有三种核型的胚胎，其中Chr1+2和Chr4+5两种类型的小鼠均可以正常生长，但通关行为学等实验分析发现，相对于Chr4+5，Chr1+2表现为更明显的焦虑和行动缓慢。比较WT和Chr1+2小鼠发现，融合染色体使得部分基因失调，比如Capn11，这可能是出现上述行为表型的原因。

那么即使融合染色体的小鼠可以正常生长，但是人为干预染色体重排难道不会影响小鼠的生殖及后代的健康状况吗？如果能够产生正常的后代，融合染色体是否可以遗传？

研究人员通过测试这些携带融合染色体的小鼠的生殖能力，发现只有Chr4+5核型的小鼠能够与WT小鼠交配得到了纯合子Chr4+5小鼠，但是成功的机率相对于自然状态下产生的后代要低很多。染色体融合确实影响了小鼠的生殖能力，生殖能力减弱是因为在细胞分裂过程中，染色体分离方式异常导致。

研究人员表示生殖隔离和新物种的形成可能是通过染色体重排的积累而产生的，而染色体重排会降低杂合杂种的生育力。同时融合小鼠最大的两条染色体Chr1+2导致子代细胞核排斥，从而导致细胞多倍体，最终导致胚胎死亡，但当结扎臂被两个独立的易位截断时，所有这些影响都消失了。这一证据表明，有丝分裂细胞核的物理空间是哺乳动物核型进化的一个潜在限制因素。

染色体重排的小鼠——“小竹”

总的来说，在我们利用这些科学手段的同时，也需明白科学是一把双刃剑，人工改造生物的遗传信息得到的全新物种是否会影响到物种的自然进化，这在短时间内仍然不知，这些都是我们所需要思考的。但无论怎样，我国科学家利用小鼠胚胎干细胞和基因编辑技术实现的染色体精准重排，为研究染色体重排导致的疾病和建立疾病动物模型提供了新的技术手段，对进一步探索疾病的发病机制具有重大启发。

参考资料：

1、Li-Bin Wang et al. A sustainable mouse karyotype created by programmed chromosome fusion. Science 377, 967-975 (2022).

2、https://view.inews.qq.com/a/20220826A04O0Q00